Un derrame pleural persistente inexplicable durante más de 1 año es inusual y limita el diagnóstico diferencial al síndrome de las uñas amarillas (uñas amarillas, linfedema y patología del tracto respiratorio) y pulmón atrapado (es decir, secundario a artritis reumatoide o tuberculosis). 

 La mayoría de los pacientes con apnea del sueño subyacente no padecen síndrome de obesidad-hipoventilación (SHO). Lo contrario no es cierto. La mayoría de los pacientes con SHO tienen apnea del sueño concomitante. Los pacientes con apnea del sueño por sí sola no tienen una Pco2 significativamente elevada en los gases en sangre arterial, a diferencia de a pacientes con SHO que, por definición, tienen Pco2 arterial elevada. El diagnóstico de apnea del sueño se realiza mediante antecedentes y estudios del sueño. La obesidad, la retención de CO2 y la exclusión de otros procesos patológicos que causan hipoventilación conducen al diagnóstico de SHO.

 Un paciente que presenta disnea de esfuerzo progresiva insidiosa y tos no productiva con antecedentes importantes de irradiación pulmonar puede tener neumonitis por radiación. Una pista radiológica para este diagnóstico es el efecto de línea recta que se ajusta a los límites del campo de radiación anterior.

 Las acropaquias y los infiltrados pulmonares intersticiales bilaterales en el lóbulo inferior inferior en un adulto mayor de 50 años probablemente representan fibrosis pulmonar idiopática. Otras posibilidades menos probables incluyen asbestosis, diseminación linfangítica del carcinoma y enfermedad vascular del colágeno.

La neumonía por Pseudomonas (Burkholderia) presagia un pronóstico desfavorable en pacientes con FQ subyacente. Es una contraindicación para el trasplante de pulmón en algunos centros. 

 Se debe sospechar una deficiencia de alfa-1 antitripsina en adultos que presentan disnea en la cuarta y quinta décadas de la vida y anomalías radiológicas que incluyen cambios enfisematosos que afectan predominantemente a los segmentos basilares de los pulmones. Esto contrasta con el enfisema clásico donde los ápices suelen mostrar cambios enfisematosos. Un punto con respecto a la deficiencia de alfa-1 antitripsina es que fumar puede acelerar la aparición de la enfermedad hasta 20 años. El hígado es el otro sistema de órganos que puede estar involucrado

 Los pacientes con proteinosis alveolar pulmonar (PAP) subyacente tienen un riesgo significativamente mayor de infección nocardial. Este actinomiceto grampositivo débilmente ácido-alcohol resistente debe considerarse en pacientes con PAP subyacente que se descompensan clínicamente.