Casos Clínicos: Varón de 59 años con disnea, tos con expectoración y pérdida de peso

Casos Clínicos: Varón de 59 años con disnea, tos con expectoración y pérdida de peso

 

Se trata de un paciente masculino de 59 años con antecedente de tuberculosis tratada por 6 meses hace 20 años refiere tos con expectoración amarillenta, sensación de disnea, pérdida de peso no significativa. A la auscultación presencia de estertores crepitantes en base pulmonar izquierda y exámenes de laboratorio dentro de la normalidad y baciloscopia

Opinión: La radiografía muestra, coincidiendo con sus antecedentes clínicos secuelas de tuberculosis pulmonar fibrorretráctil, caracteriazada por trazos fibrosos en ambos campos pulmonares con franco predominio en pulmón izquierdo y regiones superiores. En ambas regiones apicales es notable el aumento de densidades a expensas de zonas densas parenquimatosas y severo engrosamiento pleural sobre todo en lado izquierdo. Este proceso fibroadhesivo retrae hacia arriba ambos hilios pulmonares  lo que contribuye al ensanchamiento mediastinal superior. A propósito, el mediastino superior se ve agrandado por la sumatoria de densidades de los grandes vasos (botón aórtico y vasos venosos), sumado a la fibrosis parenquimatosa. Hay sinequia pleurobasal derecha secuelar con borramiento del seno costofrénico, sin derrame pleural. Múltiples micronódulos de densidad cálcica distribuidos aleatoriamente en ambos campos pulmonares, correspondiente a granulomas calcificados como primera opción.  Una tomografía computada podría agregar datos valiosos sobre patología concurrente, y ayudaría a descomponer las imágenes mediastínicas mencionadas. La baciloscopía  en estos pacientes debe ser repetida diariamente para descartar reactivación tuberculosa. Siempre es de buena práctica conocer el estado VIH de estos pacientes.

Creo que el motivo de envío de este caso del colega es tratar de aclarar la sintomatología actual del paciente. La disnea que presenta, si bien podría ser explicada por su patología pulmonar restrictiva, hay que descartar causas concomitantes, y en ese sentido es importante interrogar sobre si sus síntomas, concretamente su disnea, son los habituales, o bien ha habido un cambio actual. En tal caso, cabe estudiar desde el punto de vista respiratorio y cardiovascular al paciente. Ver si existe un componente respiratorio agregado (broncoespasmo?), o bien existe TEP, o insuficiencia cardíaca etc. La expectoración amarillenta podría ser expresión de bronquitis aguda agregada 

Mujer de 65 años con debilidad, cervicodorsolumbalgia y pancitopenia.

 

Mujer de 65 años con debilidad, cervicodorsolumbalgia y pancitopenia.

Una mujer de 65 años fue trasladada a este hospital para evaluación de pancitopenia y dolor de espalda.

La paciente se encontraba en su estado de salud habitual hasta 3 semanas antes de la evaluación actual, cuando desarrolló dolor de espalda cervical, torácico y lumbar en la línea media después de haber dado vuelta a un paciente durante su trabajo como asistente de salud a domicilio. Fue evaluada por su médico de atención primaria. En el examen neurológico, su fuerza estaba conservada y simétrica, y su marcha era normal; no había dolor espinal ni paraespinal presente en la palpación. Se inició tratamiento con prednisona, tramadol y ciclobenzaprina, junto con fisioterapia. Sin embargo, su dolor persistió, lo que motivó la derivación a un especialista en medicina deportiva. Las radiografías de la columna cervical, torácica y lumbar mostraron osteopenia difusa y enfermedad discal degenerativa moderada con osteofitos cervicales a niveles C5-C6 y C6-C7. No hubo evidencia de fractura aguda. Se prescribió tratamiento con una dosis más alta de prednisona y oxicodona.

Cuatro días antes de la evaluación actual, la paciente fue trasladada en ambulancia al departamento de urgencias de otro hospital después de que su hermana la encontrara tendida en el suelo de su casa, inmovilizada por un dolor de espalda. Había defecado mientras estaba tendida en el suelo y su casa estaba desordenada. En el examen, la temperatura oral era de 36 °C y el resto de los signos vitales y el examen físico eran normales. El hemograma completo destacaba por un recuento de plaquetas de 14.000 por microlitro (rango de referencia, 150.000 a 450.000), un nivel de hemoglobina de 8,9 g por decilitro (rango de referencia, 12,0 a 16,0) y un recuento de glóbulos blancos de 5100 por microlitro (rango de referencia, 4500 a 11.000). Un recuento diferencial automatizado reveló la presencia de granulocitos inmaduros y glóbulos rojos nucleados.

Estudios de laboratorio adicionales mostraron un tiempo de protrombina de 15,7 segundos (rango de referencia, 9,1 a 12,1), que correspondía a una razón normalizada internacional de 1,3 (rango de referencia, 0,9 a 1,2). El tiempo de tromboplastina parcial y el nivel de fibrinógeno fueron normales. El nivel de lactato deshidrogenasa fue mayor de 2500 U por litro (rango de referencia, 110 a 210), el nivel de ferritina 24.325 μg por litro (rango de referencia, 10 a 200) y el nivel de haptoglobina 91 mg por decilitro (rango de referencia, 30 a 200). Los niveles de vitamina B 12 , folato y cobre fueron normales. Las pruebas de amplificación de ácidos nucleicos para especies de Babesia y Anaplasma fueron negativas, al igual que las pruebas serológicas para la enfermedad de Lyme.

La tomografía computarizada (TC) del abdomen y la pelvis, realizada después de la administración de material de contraste yodado intravenoso, mostró nódulos en ambas bases pulmonares, así como áreas de nodularidad y realce hepáticos. Había una lesión hipoatenuante bien circunscrita en la cabeza del páncreas que estaba relacionada con una neoplasia mucinosa papilar intraductal conocida, que no había cambiado con respecto a las imágenes obtenidas 3 años antes. Un frotis de sangre periférica mostró esquistocitos. Después de la consulta con el servicio de hematología, se obtuvo plasma fresco congelado y glóbulos rojos concentrados, y se administró metilprednisolona intravenosa. El paciente fue trasladado a este hospital para ser evaluado por púrpura trombocitopénica trombótica (PTT).

Al llegar a este hospital, la paciente refirió diarrea, dolor abdominal epigástrico y fatiga profunda, además de dolor espinal persistente, sudores nocturnos y tos durante el mes anterior. No tenía debilidad en las piernas, anestesia en silla de montar ni incontinencia fecal. Observó una pérdida de peso involuntaria de aproximadamente 9 kg durante las últimas 6 semanas. Su historial médico era notable por hipotiroidismo primario, diabetes tipo 2, migrañas y neoplasia mucinosa papilar intraductal. Un episodio de diverticulitis complicada se había tratado con colectomía sigmoidea y resección parcial del intestino delgado. Se había realizado histerectomía y colecistectomía en el pasado remoto. Los medicamentos incluían escitalopram, topiramato, levotiroxina y terapia de reemplazo de enzimas pancreáticas.

La paciente vivía sola en Massachusetts y trabajaba como asistente de salud a domicilio. Había fumado dos paquetes de cigarrillos por día durante 40 años, pero había dejado de fumar 3 años antes de la evaluación actual. No bebía alcohol ni consumía drogas recreativas. Su madre había tenido cáncer de mama a los 70 años de edad, y su sobrina había recibido un diagnóstico de cáncer colorrectal a los 40 años de edad. Una colonoscopia realizada 18 meses antes de la evaluación actual fue notable por pólipos hiperplásicos y adenomas tubulares, que fueron resecados. Su mamografía más reciente, realizada 5 años antes de la evaluación actual, fue normal.

En el examen, la temperatura oral era de 36,2 °C, la frecuencia cardíaca de 89 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 16 respiraciones por minuto, la presión arterial de 167/71 mm Hg y la saturación de oxígeno del 95% mientras la paciente respiraba aire ambiente. Parecía pálida y cansada. Había dolor a la palpación profunda del epigastrio; el signo de Murphy estaba ausente. No había equimosis ni petequias presentes. El recuento de plaquetas era de 10.000 por microlitro (rango de referencia, 150.000 a 450.000), el nivel de hemoglobina de 7,5 g por decilitro (rango de referencia, 12,0 a 16,0) y el recuento de glóbulos blancos de 2.860 por microlitro (rango de referencia, 4.500 a 11.000). El recuento diferencial manual mostró un 9,4 % de glóbulos rojos nucleados, un 1,0 % de células plasmáticas (valor de referencia, 0,0) y un 1,0 % de metamielocitos (valor de referencia, 0,0). El recuento de reticulocitos fue del 1,9 % (rango de referencia, 0,7 a 2,5).

El nivel de aspartato aminotransferasa fue de 102 U por litro (rango de referencia, 9 a 32), el nivel de alanina aminotransferasa de 64 U por litro (rango de referencia, 7 a 33), el nivel de fosfatasa alcalina de 308 U por litro (rango de referencia, 45 a 115), y el nivel de lipasa mayor de 3000 U por litro (rango de referencia, 13 a 60). Los resultados de un panel metabólico básico y una prueba de antiglobulina directa no mostraron nada destacable; los niveles de bilirrubina fueron normales. La prueba de anticuerpos antinucleares fue positiva a un título de 1:40. Los resultados de la electroforesis de proteínas séricas fueron normales, al igual que los niveles de cadenas ligeras libres, la relación kappa:lambda y el nivel de IgG4. Un frotis de sangre periférica mostró punteado basófilo, neutrófilos hipolobulados con gránulos prominentes y trombocitopenia con plaquetas grandes ocasionales. No se observaron blastos ni esquistocitos.

La TC de abdomen y pelvis, realizada después de la administración de material de contraste yodado intravenoso, reveló una lesión hipodensa subcentimétrica en la cabeza del páncreas, que no había cambiado con respecto a las imágenes anteriores y que probablemente era indicativa de una neoplasia mucinosa papilar intraductal de la rama lateral. Se observó hipoatenuación parenquimatosa difusa en el hígado, un hallazgo compatible con esteatosis hepática. Además, la cola del páncreas estaba rodeada por una capa de grasa focal y líquido; estas características eran compatibles con pancreatitis aguda.

El paciente fue ingresado en el hospital y se le realizaron pruebas diagnósticas.

 

Diagnóstico diferencial

Esta mujer de 65 años con antecedentes de tabaquismo de 80 paquetes-año, así como antecedentes de diabetes tipo 2 y diverticulitis, presentó fatiga, dolor lumbar y diarrea. Los hallazgos notables incluyeron leucopenia, anemia, trombocitopenia, presencia de glóbulos rojos nucleados circulantes y esquistocitos, y un nivel marcadamente elevado de lactato deshidrogenasa. La paciente fue trasladada a este hospital para ser evaluada por PTT.

 

Pancitopenia

La pancitopenia se define como niveles bajos de las tres líneas de células sanguíneas y tiene un diagnóstico diferencial amplio, que incluye procesos que obstaculizan la producción celular, así como aquellos que pueden acortar la vida de las células en circulación. En muchos casos, el patrón de líneas celulares involucradas puede ayudar a dar forma al diagnóstico diferencial ( Figura 1 ). En el caso de este paciente, consideraré los trastornos que afectan globalmente la hematopoyesis o causan la destrucción periférica de las tres líneas celulares.

 

Figura 1. Causas de citopenias adquiridas.

Cada conjunto (círculo) muestra las condiciones que causan un recuento bajo en una línea celular dada (glóbulos blancos, glóbulos rojos o plaquetas). Las regiones combinadas, donde los conjuntos se superponen, muestran las condiciones que causan recuentos bajos en una combinación dada de líneas celulares. La región donde se superponen los tres conjuntos muestra las condiciones que causan pancitopenia, definida como recuentos bajos en las tres líneas celulares. El síndrome de Evans generalmente se asocia con recuentos bajos en dos líneas celulares, pero puede afectar a las tres líneas celulares en casos raros. No se muestran todas las causas de citopenias adquiridas o superposición de conjuntos. EBV denota virus de Epstein-Barr y citomegalovirus CMV.

 

Deficiencias nutricionales

Las reservas nutricionales adecuadas son vitales para la producción de células sanguíneas, y diversas deficiencias hematínicas se asocian con hallazgos clínicos y de laboratorio característicos. Por ejemplo, la cobalamina (vitamina B 12 ) y el folato (vitamina B 9 ) son componentes integrales del metabolismo de un carbono, y los déficits en cualquiera de las dos vitaminas perjudican la síntesis de ADN y conducen a la detención de la maduración celular. 1,2 El hallazgo característico tanto en las deficiencias de vitamina B 12 como de folato es la anemia megaloblástica debido a una eritropoyesis ineficaz, aunque también pueden desarrollarse leucopenia, trombocitopenia y complicaciones neurológicas. 3 En caso de deficiencia prolongada y grave, puede producirse hemólisis intramedular con trombocitopenia, con una apariencia clínica similar a la de la microangiopatía trombótica. 4 Aunque este paciente tenía varios factores de riesgo de deficiencia de vitamina B 12 , incluida la resección parcial del intestino delgado y la insuficiencia pancreática, se midieron los niveles de vitamina B 12 y folato y se informaron como normales.

La deficiencia de cobre, que puede desarrollarse después de una cirugía gástrica o un exceso de suplementos de zinc, es menos común que las deficiencias de vitamina B 12 y folato, pero puede estar asociada con hallazgos similares en muestras de sangre periférica y biopsia de médula ósea. 5 Aunque este paciente tenía factores de riesgo de deficiencia de cobre, como resección intestinal, el nivel de cobre era normal, lo que descarta este diagnóstico.

Los trastornos alimentarios restrictivos pueden causar citopenias, más comúnmente leucopenia, aunque también se han reportado anemia macrocítica y trombocitopenia. 6 Este paciente no tenía antecedentes de alimentación restringida.

 

Toxinas

Numerosas toxinas se asocian con la pancitopenia, entre ellas, medicamentos, radioterapia y alcohol. La historia clínica del paciente debe incluir una lista completa de todos los medicamentos y suplementos, así como detalles sobre el consumo de alcohol.

Muchos medicamentos pueden causar pancitopenia, pero los culpables más comunes son los agentes antineoplásicos, inmunosupresores, antibióticos y anticonvulsivos. 7 El alcohol es directamente tóxico para la médula ósea y está asociado con cambios histológicos, incluyendo megaloblastosis y el desarrollo de sideroblastos anillados y precursores vacuolados de eritroides y granulocitos. 8,9 Esta paciente no estaba tomando ningún medicamento que se asocia típicamente con pancitopenia y no tenía antecedentes de consumo de alcohol clínicamente significativo.

 

Infecciones

Las infecciones virales también pueden provocar pancitopenia y la historia del paciente debe indicar la presencia de factores de riesgo para ciertas enfermedades infecciosas.Las causas infecciosas más reconocidas de pancitopenia son la infección por el virus de Epstein-Barr, la infección por citomegalovirus, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y la hepatitis viral, aunque cualquier infección viral aguda puede provocar una supresión transitoria de la médula ósea y una hipoproliferación. La infección por parvovirus B19 puede provocar una aplasia pura de glóbulos rojos, que podría explicar la anemia, pero no explicaría las disminuciones en las otras dos líneas celulares. La historia del paciente se puede utilizar para orientar los estudios complementarios, indicando si el paciente debe ser evaluado para enfermedades transmitidas por garrapatas (p. ej., anaplasmosis o ehrlichiosis), tuberculosis o malaria. Este paciente se sometió a una evaluación exhaustiva para enfermedades virales y transmitidas por garrapatas, que fue negativa.

 

Enfermedad autoinmune o autoinflamatoria

Las citopenias asociadas con enfermedades autoinmunes son comunes y pueden ser resultado de la formación de autoanticuerpos, niveles elevados de citocinas y proteínas proinflamatorias (p. ej., interleucina-6) que regulan positivamente la producción de hepcidina, un nivel disminuido de eritropoyetina debido a enfermedad renal o secuestro esplénico. Además, la insuficiencia de la médula ósea puede ser directamente mediada por el sistema inmunitario, como en el caso de la anemia aplásica, o puede deberse a una desregulación inmunitaria, como en el caso de la linfohistiocitosis hemofagocítica. 10 El nivel de ferritina marcadamente elevado de esta paciente sugería una inflamación considerable, que probablemente estaba contribuyendo a su anemia hipoproliferativa. Sin embargo, no tenía otras manifestaciones sistémicas de enfermedad autoinmune. La anemia aplásica no tendría un curso tan fulminante y no explicaría el nivel sorprendentemente elevado de lactato deshidrogenasa, las células inmaduras en la sangre periférica o los nódulos pulmonares. La linfohistiocitosis hemofagocítica es un diagnóstico que se considera después de haber descartado otros trastornos más comunes y de investigar los factores subyacentes de la afección (por ejemplo, infección y cáncer).

 

Anemia hemolítica microangiopática

La anemia hemolítica microangiopática es un trastorno hemolítico negativo de Coombs que se caracteriza por la destrucción de eritrocitos en los vasos sanguíneos pequeños, lo que da lugar a la presencia de esquistocitos en un frotis de sangre periférica. Cuando se observa anemia hemolítica microangiopática en combinación con trombocitopenia, debe considerarse la microangiopatía trombótica, cuya fisiopatología implica la activación de las células endoteliales, la deposición de fibrina y la formación de trombos. 11 Los tipos bien reconocidos de microangiopatía trombótica incluyen la PTT, los síndromes hemolítico-urémicos típicos y atípicos y la microangiopatía trombótica inducida por fármacos, que puede ocurrir con el uso de agentes antineoplásicos o inmunomoduladores, como la gemcitabina o el tacrolimus. Estos trastornos pueden afectar a cualquier órgano y pueden dar lugar a complicaciones en los órganos diana, como disfunción renal, compromiso neurológico o lesión miocárdica.

Este paciente fue trasladado inicialmente a este hospital para ser evaluado por PTT, específicamente PTT inmunitaria, un trastorno potencialmente mortal que se desarrolla cuando los autoanticuerpos se unen a la proteasa ADAMTS13, que escinde el factor de von Willebrand, y provocan su eliminación. Aunque algunos aspectos del caso de este paciente podrían explicarse por la PTT, no se encontraron esquistocitos en el frotis de sangre periférica obtenido el día del ingreso a este hospital. Además, la PTT no explicaría la leucopenia, la pérdida de peso o los nódulos pulmonares del paciente. Dados los amplios antecedentes de tabaquismo del paciente y los síntomas constitucionales, se debe considerar la posibilidad de una microangiopatía trombótica asociada al cáncer.

 

Enfermedad hematológica primaria

Los cánceres primarios de la médula ósea interfieren con la hematopoyesis normal, reemplazando las células madre hematopoyéticas y alterando el microambiente de la médula ósea. 12 Las células malignas también pueden producir citocinas que inhiben la maduración de las células hematopoyéticas 13 y cooptan los mecanismos inmunes para promover su propia expansión. 14 La leucemia aguda o el linfoma agresivo podrían provocar una rápida pérdida de peso y síntomas constitucionales en un período corto, pero los resultados de los análisis de sangre y las imágenes en este paciente no respaldaron claramente estos diagnósticos.

 

Mieloptisis

El término “mieloptisis” proviene del griego myelo , que significa “médula”, y phthisis , que significa “desgaste” o “decadencia”.La mieloptisis se refiere a la sustitución de la arquitectura normal de la médula ósea por tejido infiltrado o células no hematopoyéticas. La mieloptisis puede reflejar un proceso que se origina dentro de la médula, como en el caso de la mielofibrosis primaria, o puede deberse a una afección sistémica como una enfermedad granulomatosa, un trastorno del almacenamiento de lípidos, una endocrinopatía o un carcinoma metastásico. 15 Además, la producción ineficaz de células sanguíneas en la médula ósea puede provocar hematopoyesis extramedular en el bazo y posterior esplenomegalia, lo que exacerba aún más las citopenias.

En los pacientes con mieloptisis, el hallazgo sine qua non en un frotis de sangre periférica es la leucoeritroblastosis, que se caracteriza por la presencia de glóbulos rojos nucleados, dacriocitos (glóbulos rojos en forma de lágrima), glóbulos blancos mieloides inmaduros y plaquetas grandes. Sin embargo, un cuadro leucoeritroblástico no es específico de la infiltración de la médula ósea porque puede ocurrir con cualquier condición que ejerza una presión severa sobre la médula ósea, incluyendo hemorragia y sepsis. 16

La mieloptisis es una característica de presentación poco frecuente, aunque bien descrita, del carcinoma metastásico. 17,18 Además de las citopenias y la leucoeritroblastosis, las características sugestivas de carcinoma metastásico en este caso incluyen pérdida de peso, dolor óseo, nódulos pulmonares y una larga historia de consumo de tabaco. La infiltración de la médula ósea por tumores sólidos conduce a una eritropoyesis ineficaz, hemólisis intramedular y, en algunos casos, necrosis de la médula ósea. Con la enfermedad metastásica generalizada, los tumores sólidos pueden embolizar en vasos pequeños, lo que causa microtrombos tumorales, cizallamiento de eritrocitos y consumo de plaquetas, las características de la microangiopatía trombótica asociada al cáncer. 19-21 Sospecho que la microangiopatía trombótica asociada al cáncer explica la presentación clínica de este paciente. Además, la fragmentación de glóbulos rojos puede ser resultado de la deposición de trombos de fibrina en las paredes de los vasos, 22 y las propias células tumorales pueden causar una coagulación desregulada a través de la secreción de micropartículas portadoras de factor tisular, la regulación positiva de la síntesis del factor de von Willebrand y la inducción de hipoxia tisular. 23-25

Los tumores sólidos que más comúnmente infiltran la médula ósea y causan microangiopatía trombótica asociada al cáncer incluyen cánceres de pulmón, mama, estómago y próstata. Dados los antecedentes de tabaquismo de este paciente, pérdida de peso, sudores nocturnos y pancitopenia, pensé que el adenocarcinoma de pulmón metastásico con infiltración de la médula ósea era el diagnóstico más probable en este caso. Para establecer este diagnóstico, realicé una biopsia de médula ósea para buscar evidencia de infiltración de médula ósea por un tumor sólido y microangiopatía trombótica asociada al cáncer.

Diagnóstico Presuntivo

Infiltración de médula ósea por un tumor sólido (probablemente adenocarcinoma de pulmón) y microangiopatía trombótica asociada al cáncer.

 

Curso inicial de hospitalización

Al ingresar al hospital, el paciente se sometió a estudios de imagen adicionales del tórax. También se realizó una biopsia de médula ósea.

La TC de tórax ( Figura 2 ), realizada después de la administración de material de contraste yodado intravenoso, reveló un nódulo sólido lobulado que medía 11 mm en la dimensión mayor en el área infrahiliar del lóbulo medio derecho. Se observó linfadenopatía mediastínica, hiliar y supraclavicular, con ganglios linfáticos agrandados que medían hasta 26 mm en la dimensión mayor. Además, había un engrosamiento septal interlobulillar nodular focal que afectaba el lóbulo superior derecho. El diagnóstico diferencial para esta constelación de hallazgos incluye cáncer de pulmón metastásico, enfermedad metastásica relacionada con un cáncer primario distinto del cáncer de pulmón, linfoma y, menos probable, una causa infecciosa como la tuberculosis.

 

Figura 2. TC del tórax.

Se realizó una TC de tórax tras la administración de un medio de contraste yodado intravenoso. Se observan linfadenopatías supraclaviculares, mediastínicas e hiliares; los ganglios linfáticos agrandados tienen características morfológicas anormales y miden hasta 26 mm (Panel A, asterisco). Se observa un nódulo sólido lobulado infrahiliar de 11 mm (Panel B, asterisco). Otros hallazgos incluyen engrosamiento nodular del tabique interlobulillar y opacidades en vidrio esmerilado que afectan el lóbulo superior derecho (Panel C, flechas), hallazgos que pueden observarse en caso de infección, sarcoidosis o carcinomatosis linfangítica.

 

Discusión patológica

El examen de la muestra de biopsia de médula ósea ( Figura 3 ) reveló una médula hipercelular ajustada por edad con un infiltrado atípico de células de tamaño mediano con núcleos redondos a ovalados, cromatina moteada y citoplasma escaso a moderado que constituía aproximadamente el 80% de la celularidad de la médula. También había necrosis, moldeado nuclear y artefacto de aplastamiento. Los hallazgos fueron sugestivos de carcinoma metastásico, particularmente carcinoma neuroendocrino, aunque el diagnóstico diferencial también incluía linfoma y melanoma metastásico. En la tinción inmunohistoquímica, las células atípicas fueron positivas para CD56, sinaptofisina y cromogranina, hallazgos consistentes con la diferenciación neuroendocrina. Las células atípicas fueron negativas para CD3, CD20, MNF116 y SOX10. El examen del aspirado de médula ósea correspondiente reveló grupos raros de células grandes con moldeado nuclear y escaso citoplasma basófilo, características compatibles con carcinoma metastásico.

 

Figura 3. Muestra de biopsia de médula ósea.

La tinción con hematoxilina y eosina de una muestra de biopsia de médula ósea muestra una infiltración extensa de células atípicas con cromatina moteada, moldeado nuclear y áreas de necrosis (Panel A, flecha). En la tinción inmunohistoquímica, las células atípicas son positivas para CD56 (Panel B) y sinaptofisina (Panel C), marcadores de diferenciación neuroendocrina. La tinción de Wright-Giemsa de un frotis de aspirado de médula ósea muestra grupos raros de células de carcinoma con escaso citoplasma, cromatina fina y moldeado nuclear (Panel D).

El frotis de sangre periférica ( Figura 4 ) mostró una imagen leucoeritroblástica con granulocitos desplazados hacia la izquierda (inmaduros), glóbulos rojos nucleados y policromasia. El diagnóstico patológico fue carcinoma neuroendocrino metastásico de alto grado. En combinación con los hallazgos de las imágenes, que fueron compatibles con cáncer de pulmón primario, los hallazgos fueron más sugestivos de carcinoma de células pequeñas metastásico de origen pulmonar.

 

Figura 4. Muestra de sangre periférica.

La tinción de Wright-Giemsa de un frotis de sangre periférica muestra evidencia de una reacción leucoeritroblástica en la que la infiltración de la médula ósea por carcinoma metastásico ha dado lugar a la expulsión prematura de elementos de la médula ósea en maduración. Los hallazgos incluyen glóbulos rojos policromáticos (flechas negras), glóbulos rojos nucleados (flecha amarilla) y precursores granulocíticos desplazados hacia la izquierda, incluidos neutrófilos en banda (flechas blancas), metamielocitos y mielocitos.

 

Diagnóstico patológico

Carcinoma metastásico de células pequeñas de pulmón con mieloptisis asociada.

 

 

Discusión sobre la gestión

El cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC, por sus siglas en inglés) es un cáncer neuroendocrino agresivo que representa aproximadamente entre el 10 y el 15 % de los diagnósticos de cáncer de pulmón. Conocido por su alto índice de proliferación, el SCLC se diagnostica con mayor frecuencia como enfermedad metastásica, también conocida como enfermedad en etapa extensa. Durante varias décadas, el tratamiento de primera línea para el SCLC en etapa extensa fue la quimioterapia doble basada en platino (la combinación de un agente basado en platino y etopósido), un régimen asociado con altas tasas de respuesta inicial. En dos ensayos aleatorizados de fase 3 realizados en los últimos años, 26,27 la adición de inhibición de puntos de control inmunitario a la quimioterapia aumentó la supervivencia general y, por lo tanto, la quimioterapia basada en platino más inmunoterapia se convirtió en el estándar actual de atención para el SCLC en etapa extensa.

Aunque la mayoría de los pacientes con SCLC en estadio extenso presentan una reducción inicial de la carga tumoral con la quimioterapia doble basada en platino de primera línea más un inhibidor del punto de control inmunitario, el régimen no es curativo en el contexto de la enfermedad metastásica. La recaída ocurre en la mayoría de los pacientes en el plazo de 1 año. Los enfoques de tratamiento para la enfermedad recidivante o refractaria incluyen agentes quimioterapéuticos únicos, como inhibidores de la topoisomerasa 1 28,29 y lurbinectedina, 30 pero desafortunadamente, estos regímenes rara vez conducen a una respuesta duradera. Más recientemente, tarlatamab, un activador de células T biespecífico dirigido a DLL3, recibió la aprobación acelerada de la Administración de Alimentos y Medicamentos para el tratamiento del SCLC en estadio extenso recidivante. El tarlatamab se ha asociado con una tasa de respuesta objetiva del 40% y tiene el potencial de un beneficio sostenido, con una duración media de la respuesta de 14,9 meses entre los pacientes que podrían evaluarse para una respuesta. 31,32 Estos hallazgos sugieren una nueva clase prometedora de tratamiento para el SCLC en estadio extenso.

Los pacientes con SCLC suelen presentar una carga clínicamente significativa de enfermedad metastásica. Los pacientes suelen tener linfadenopatía hiliar y mediastínica voluminosa y sitios distantes de enfermedad, con frecuencia en ausencia de una lesión pulmonar primaria dominante visible en los estudios de diagnóstico por imágenes. La biopsia de médula ósea rara vez es necesaria para el diagnóstico de SCLC en estadio extenso; sin embargo, en algunos pacientes (<5 %), la enfermedad metastásica afecta solo la médula ósea en el momento del diagnóstico. 33 La biopsia de médula ósea todavía se incluye en las pautas de estadificación para pacientes con evidencia de enfermedad en estadio limitado en los estudios de diagnóstico por imágenes y con hallazgos sugestivos de infiltración de médula ósea en un frotis de sangre periférica.

En pacientes con SCLC, la quimioterapia doble basada en platino de primera línea puede producir una respuesta rápida de la enfermedad y una disminución de los síntomas en cuestión de días o semanas. Por lo tanto, a menudo administramos dicha quimioterapia incluso a pacientes con un estado funcional deficiente si se considera que su descompensación clínica está relacionada principalmente con la enfermedad (y, por lo tanto, es reversible al menos temporalmente con terapia sistémica). Sin embargo, uno de los principales efectos tóxicos de la quimioterapia doble basada en platino es la supresión de la médula ósea y las citopenias resultantes. En este paciente, que presentó citopenias profundas previas al tratamiento derivadas de la infiltración maligna de la médula ósea, el riesgo del tratamiento superó incluso el beneficio paliativo. Aunque los inhibidores de puntos de control inmunitarios únicos generalmente no causan citopenias clínicamente significativas y han sido aprobados como tratamiento de primera línea para otros tumores sólidos, incluido el cáncer de pulmón de células no pequeñas, los datos de los ensayos aleatorizados de fase 3 no han demostrado un beneficio con respecto a la supervivencia general para los inhibidores de puntos de control inmunitarios únicos en pacientes con SCLC en etapa extensa. 34 Por lo tanto, para los pacientes que no son elegibles para la quimioterapia doble basada en platino de primera línea, los tratamientos de apoyo suelen ser la estrategia de tratamiento más adecuada.

 

Seguimiento

El primer día de hospitalización, la paciente sufrió múltiples episodios de melena profunda con una disminución del nivel de hemoglobina hasta 5,7 g por decilitro, por lo que recibió transfusiones de glóbulos rojos. Al mismo tiempo, sufría un empeoramiento de la fatiga, la falta de atención y la confusión, así como signos cada vez más frecuentes de malestar. Después de largas conversaciones con los hijos y hermanos de la paciente, el objetivo de la atención se modificó y se limitó a medidas de confort. Aunque esta transición final se basó en una decisión tomada por la familia de la paciente, la paciente había dado instrucciones claras en una etapa anterior de su vida de que no quería vivir en un estado de impotencia o dolor, una percepción que había adquirido como cuidadora y asistente de salud a domicilio. La paciente murió el sexto día de hospitalización, rodeada de sus hijos y hermanos. La familia consintió en que se le hiciera una autopsia.

 

Autopsia

Poco después de la muerte del paciente, se realizó una autopsia ( Figura 5 ). En el examen macroscópico, se pudieron identificar depósitos tumorales en numerosos órganos. El pulmón derecho estaba afectado por relativamente pocos depósitos intraparenquimatosos y pleurales pequeños y dispersos, mientras que el pulmón izquierdo estaba afectado predominantemente por nódulos de base pleural, un hallazgo consistente con la propagación linfangítica. Los ganglios linfáticos torácicos estaban afectados por depósitos tumorales que medían hasta 6,5 ​​cm en su mayor dimensión. Se identificó un depósito aislado que era relativamente grande (3,5 cm en su mayor dimensión) en la cola del páncreas, y el hígado estaba ampliamente afectado por el tumor, al igual que los cuerpos vertebrales. Otras áreas afectadas por el tumor incluían la glándula suprarrenal izquierda y la mama izquierda. El examen microscópico de los depósitos tumorales reveló células atípicas con cromatina moteada y escaso citoplasma que eran similares a las identificadas en la biopsia de médula ósea. También había áreas llamativas de hemorragia y necrosis. La tinción inmunohistoquímica reveló nuevamente un inmunofenotipo neuroendocrino y fue negativa para otros marcadores de melanoma (S100 y MART-1), además de los evaluados en la médula ósea. En combinación con el historial de tabaquismo y el patrón de afectación observado en las imágenes, las características histológicas fueron compatibles con el cáncer de pulmón primario. Sin embargo, los depósitos tumorales más grandes fueron extrapulmonares y no se pudieron descartar por completo otros sitios de origen primario, especialmente el páncreas.

 

Figura 5. Ejemplares de autopsia.

Se observan depósitos tumorales dispersos en el pulmón derecho (panel A, flechas). Se observa afectación tumoral extensa en los cuerpos vertebrales (panel B, flechas) y el hígado (panel C, flechas). La tinción con hematoxilina y eosina de un depósito tumoral muestra células atípicas con moldeado nuclear y áreas de necrosis (panel D). La tinción inmunohistoquímica para sinaptofisina es positiva en las células atípicas (panel E), un hallazgo compatible con la diferenciación neuroendocrina.

 

 

Diagnóstico final

Carcinoma metastásico de células pequeñas del pulmón.

 

 

Traducido de:

Case 7-2025: A 65-Year-Old Woman with Weakness, Back Pain, and Pancytopenia

Authors: Rebecca K. Leaf, M.D., Brandon H. Messick, D.O., Catherine B. Meador, M.D., Ph.D., and Derek Loneman, M.D.Author Info & Affiliations

Published February 26, 2025 N Engl J Med 2025;392:903-914

Caso clinico

 

Casos Clínicos: Mujer de 65años con insuficiencia respiratoria hipoxémica de tres días de evolución.

 

 Se trata de paciente femenino de 65 años de edad, con antecedentes de artritis reumatoide, hipertensión arteria sistémica, en tratamiento con metotrexato cada tercer dia losartan 50mg cada 12 hrs. Inicia cuadro clínico hace 3 días con disnea progresiva, hasta pequeños esfuerzos. A su llegada al servicio de emergencias sat O2 47% , crepitante difusos bilaterales en ambos campos pulmonares, signos vitales T/A 110/70mmhg, FC 120 x min, temp 37°, FR 64xmin. Sus laboratorios solo a destacar PCR positiva anexo radiografia.

Opinión: Esta paciente de 65 años presenta un cuadro de insuficiencia respiratoria hipoxémica y su enfermedad actual se remonta a las últimas 72 horas en las cuales se instala un cuadro rápidamente progresivo de disnea que finalmente motiva su internación. En su evaluación en emergencias se constata una hipotensión arterial relativa (la pacientes una hipertensa previa), con un aumento de la frecuencia cardíaca y un aumento extremo de la frecuencia respiratoria que hace suponer la necesidad de asistencia respiratoria mecánica inminente.  En la radiografía de tórax se observa un infiltrado pulmonar bilateral que afecta bases y campos medios de ambos parénquimas, con respeto relativo de los vértices, de aspecto retículonodular, con aumento de la relación cardiotorácica a expensas del arco inferior izquierdo (VI), asociado a algunos componentes de hipertensión venocapilar como son la circulación hacia los vértices y la presencia de engrosamiento de las cisuras. Hubiese sido importante, teniendo en cuenta que la paciente tiene antecedentes de AR, radiografías previas, para saber si ya existía afectación pulmonar por su enfermedad de base o estos elementos son nuevos y han aparecido en la evolución. No sabemos qué grado de extensión de la AR existía, y si tenía alguna manifestación extraarticular o no. La dosis de metotrexato así como el tiempo de uso también son importantes dado su potencial toxicidad pulmonar. Sabemos que la enfermedad pulmonar intersticial (EPI), es común como manifestación extraarticular de la AR, aunque hay que tener en cuenta que eso suele verse en pacientes que presentan AR erosiva y manifestaciones extraarticulares graves y sobre todo en fumadores, por lo que es importante saber también antecedentes tóxicos. Si bien la AR, puede expresarse con un espectro amplio de EPI, la neumonía intersticial inespecífica (NII), neumonía intersticial usual (NIU), la neumonía organizada, la neumonía intersticial linfoide (NIL), neumonía intersticial descamativa (NID), es la NEUMONÍA INTERSTICIAL AGUDA (NIA), por daño alveolar difuso la que habría que considerar dado lo agudo y grave de la presentación dentro de las EPI. A esta entidad antiguamentese la conocía como “síndrome de Hamman-Rich".

En definitiva, la clínica de insuficiencia respiratoria hipoxémica de esta paciente asociada a infiltrados pulmonares bilaterales, no tienen la suficiente especificidad diagnóstica para prescindir de estudios diagnósticos básicos, éntrelos que un laboratorio de rutina, con función renal y hepática, sedimento urinario, FR, enzimas cardíacas, un electrocardiograma de 12 derivaciones y un ecocardiograma  bedside, que permitan saber la función de bomba, el volumen que maneja son  elementales en los primeros minutos de atención  en la unidad  de terapia intensiva, al mismo tiempo que se lleva a cabo la estabilización clínica y hemodinámica del paciente y se decide asistencia respiratoria mecánica o no. Posteriormente, una vez controlado y estabilizado el cuadro se procederá a estudios más específicos de acuerdo a los resultados de los estudios solicitados y de la evolución clínica del paciente, como una TC de alta resolución si el cuadro descarta fallo de bomba.

Casos Clínicos: Varón de 79 años con disnea de esfuerzo.

 

Casos Clínicos: Varón de 79 años con disnea de esfuerzo.

Por favor, quisiera que se discuta esta radiografía en su grupo de Facebook, así como en el blog

Se trata de un adulto mayor sexo masculino de 79 años de edad, con antecedente de tuberculosis pulmonar remota (desde hace 20 años), y que hornea pan en hornos eléctricos por el lapso de los últimos 30 años. Consulta por sensación de sed de aire a los mínimos esfuerzos, camina 2 cuadras y se cansa, tos seca de poca intensidad.

Opinión: La radiografía de tórax muestra un hábito enfisematoso con signos de atrapamiento aéreo sobre todo en las bases, donde son especialmente notables. Sería importante una radiografía lateral para ver otros signos de atrapamiento aéreo, especialmente en el área precardíaca que de otra manera no podemos evaluar. Se observa un descenso de las bases sobre todo la derecha, lo que signo sugestivo de enfisema pulmonar, así como el ensanchamiento de los espacios intercostales lo cual es más significativo del lado izquierdo seguramente condicionado también por la escoliosis dorsal cóncavo derecha que muestra el paciente. Ambos hemitórax muestran aumento de la densidad radiológica en los dos tercios superiores de ambos parénquimas. Esto puede estar dado por un lado por el atrapamiento aéreo basal ya mencionado que favorece el contraste nítido entre ambas zonas, pero probablemente contribuyan también a este aumento de densidades, patologías difusas parenquimatosas propiamente dichas o bien pleurales, todavía no calcificadas, teniendo en cuenta su pasado tuberculoso. A propósito de tuberculosis, a nivel de ambos vértices pulmonares más en el derecho, se ven trazos fibrosos. Probablemente existan también microcalcificaciones apicales pero las calcificaciones del cartílago de las primeras costillas bilateralmente dificultan la evaluación (una radiografía en posición lordótica es decir, radiografía descentrada de vértice, podría sacar del plano las costillas y desnudar así los vértices). Obviamente una TAC, de alta resolución pulmonar ayudaría mucho a la evaluación de ambos hemitórax y al diagnóstico de enfisema. Respecto a los síntomas que presenta el paciente, es difícil explicarlos sólo con una imagen, y habría que completar con estudios de función respiratoria y cardíaca, gasometría en reposo y esfuerzo. Un estudio funcional respiratorio, con medida de volúmenes pulmonares y del flujo aéreo (espirometría), con y sin broncodilatadores, así como estudios de difusión con CO, permitiría aproximarnos con más certeza al diagnóstico fisiopatológico de su disnea. Obviamente un estudio de su función cardíaca con ecocardiograma es obligatorio en este paciente no solo por la edad sino por los síntomas de presentación, más allá que no exista cardiomegalia en la radiografía ni se vean signos radiológicos de hipertensión venocapilar. Hay que tener en cuenta su actividad laboral como panadero por 20 años, y considerar el diagnóstico de ASMA DE LOS PANADEROS, que es una de las causas de ASMA OCUPACIONAL más prevalentes. En tal caso, si se confirmara asma desde el punto de vista de la funcionalidad respiratoria, habría que estudiar la sensibilización a los alérgenos de panadería mediante pruebas cutáneas, análisis de IgE específicos y pruebas de inhalación o pruebas de desafío con alérgenos de la harina.

Obviamente un estudio de reactivación tuberculosa es obligatorio, llevando a cabo baciloscopías seriadas

 

Mujer de 78 años con demencia rapidamente progresiva

 

Mujer de 78 años con demencia rápidamente progresiva.

Una mujer de 78 años fue ingresada en este hospital debido a una confusión progresiva y cambios evolutivos en la resonancia magnética (IRM) de la cabeza.

La paciente se encontraba en su estado de salud habitual hasta 5 meses antes del ingreso actual, cuando comenzó a presentar un estado afectivo estancado, que la hija de la paciente había atribuido al dolor tras la muerte de la hermana de la paciente. La paciente tenía un historial de 3 años de problemas leves de memoria, pero se habían desarrollado problemas de memoria más graves junto con el cambio de estado afectivo. Cuatro meses antes del ingreso actual, fue ingresada en otro hospital después de un episodio agudo de dificultad para encontrar palabras que había sido presenciado por su hija.

En ese momento, la resonancia magnética de la cabeza, realizada sin la administración de material de contraste intravenoso ( Figura 1A y 1B ), reveló un foco subcentimétrico de alta intensidad de señal en el lóbulo frontal derecho en secuencias ponderadas por difusión y "pseudonormalización" en un mapa del coeficiente de difusión aparente, con imágenes FLAIR (inversión de recuperación atenuada por líquido) ponderadas en T2 correspondientes que mostraban hiperintensidad consistente con un infarto subagudo. Las imágenes FLAIR ponderadas en T2 también mostraron múltiples focos de hiperintensidad (que medían hasta 1,1 cm de diámetro) en ambos hemisferios cerebelosos que eran consistentes con infartos crónicos. Además, se observaron múltiples áreas de hiperintensidad en las imágenes FLAIR ponderadas en T2 en la sustancia blanca periventricular, profunda y subcortical de ambos hemisferios cerebrales; estos hallazgos fueron sugestivos de enfermedad de vasos pequeños. Las secuencias de eco de gradiente mostraron varios focos puntiformes de susceptibilidad en una distribución lobar, hallazgos que eran compatibles con microhemorragias crónicas. La angiografía por resonancia magnética ( Figura 1C ) mostró arterias intracraneales normales.

 

 

Figura 1. Angiografía por resonancia magnética y resonancia magnética de la cabeza.

Se realizó una resonancia magnética de la cabeza 4 meses antes del ingreso actual. Una imagen ponderada por difusión (Panel A) muestra un foco subcentimétrico con alta intensidad de señal en el lóbulo frontal derecho (flecha). Se observa una “pseudonormalización” en un mapa del coeficiente de difusión aparente, con las correspondientes imágenes ponderadas en T2 y FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) que muestran una hiperintensidad compatible con un infarto subagudo (no se muestra). Una imagen FLAIR ponderada en T2 (Panel B) también muestra múltiples áreas de hiperintensidad en la sustancia blanca periventricular, profunda y subcortical de ambos hemisferios cerebrales (flecha). Una imagen obtenida a partir de una angiografía por resonancia magnética de tiempo de vuelo (Panel C) muestra arterias intracraneales normales. En el momento del ingreso actual, se realizó una resonancia magnética de la cabeza antes y después de la administración de material de contraste intravenoso. Una imagen ponderada en T2 (Panel D) y una imagen FLAIR (Panel E) muestran una nueva hiperintensidad de señal simétrica y confluente en los hipocampos bilaterales, la amígdala y los lóbulos temporales anterior y medial (flechas). En una imagen ponderada por susceptibilidad (Panel F), se observan múltiples focos puntiformes de susceptibilidad en una distribución predominantemente lobar en ambos hemisferios cerebrales (flecha blanca); este hallazgo es sugestivo de microhemorragias. Se observa tinción con hemosiderina dentro de los surcos del lóbulo parietal derecho (Panel F, flecha negra).

 

La electrocardiografía mostró ritmo sinusal con bloqueo de la rama derecha del haz de His. La ecocardiografía transtorácica mostró una función sistólica ventricular izquierda normal, dilatación de las aurículas y el ventrículo derecho, insuficiencia mitral moderada, insuficiencia tricuspídea grave y ninguna evidencia de cortocircuito intracardíaco. Se inició tratamiento con aspirina y la paciente fue dada de alta el tercer día de internación con un plan de monitoreo cardíaco ambulatorio prolongado.

Diez días después del alta, la paciente fue evaluada por su médico de atención primaria. La hija de la paciente, que había estado viviendo con ella desde el alta del hospital porque no creía que la paciente estuviera segura viviendo sola, la acompañó a la cita. La hija de la paciente informó que la paciente había estado impulsiva y ocasionalmente confusa, así como progresivamente más olvidadiza. La atención y la concentración estaban deterioradas, y la paciente tuvo que ser redirigida durante la entrevista. El resto del examen fue normal. Se inició tratamiento con mirtazapina por posible depresión. Se programó un electroencefalograma (EEG) para descartar una convulsión con un estado postictal como causa de confusión. Sin embargo, debido a la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019, el EEG se canceló.

Durante las siguientes 14 semanas, la paciente necesitó cada vez más ayuda con las actividades de la vida diaria, incluidos múltiples recordatorios para comer y ayuda para bañarse. Sus episodios de confusión ocurrían principalmente durante la noche. Cuando estos episodios comenzaron a aumentar en frecuencia, la hija de la paciente la llevó al departamento de urgencias de este hospital para su evaluación.

La paciente tenía dificultad para recordar eventos pasados ​​y recientes, y se obtuvo historia adicional de la hija de la paciente. La paciente había tenido una pérdida de peso de 11 kg durante los 3 meses anteriores que la hija había atribuido a una dieta mejorada mientras vivían juntas. Otros antecedentes médicos incluían diabetes mellitus tipo 2, hipertensión, dislipidemia, enfisema, apnea del sueño, hipotiroidismo y obesidad. Un carcinoma ductal infiltrante de mama en estadio II se había diagnosticado 17 años antes del ingreso actual y se había tratado con lumpectomía y quimiorradioterapia, seguida de 3 años de tratamiento con tamoxifeno y exemestano. La paciente continuó sometida a vigilancia con mamografía y resonancia magnética de mama alternadas cada 6 meses; la última resonancia magnética de mama, que se había realizado 5 meses antes del ingreso actual, mostró resultados normales. Un adenocarcinoma de pulmón en estadio 1 se había diagnosticado 14 años antes del ingreso actual y se había tratado con resección quirúrgica. La paciente continuó sometida a vigilancia con tomografía computarizada (TC) anual del tórax; La última TC de tórax, realizada 13 meses antes del ingreso actual, mostró un nódulo estable en el lóbulo superior derecho que medía 7 mm de diámetro.

Los medicamentos que tomaba incluían esomeprazol, dulaglutida, hidroclorotiazida, levotiroxina, losartán, metformina, rosuvastatina, fluticasona inhalada, formoterol inhalado y tratamiento según fuera necesario con ipratropio-albuterol administrado por nebulizador. No había alergias medicamentosas conocidas. La paciente estaba jubilada y había trabajado anteriormente como enfermera. Estaba divorciada y había vivido de forma independiente en Nueva Inglaterra hasta que fue hospitalizada cuatro meses antes de su ingreso actual. Bebía alcohol ocasionalmente y tenía antecedentes de tabaquismo de 75 paquetes al año, que dejó después de que le diagnosticaran cáncer de pulmón. Su madre había tenido enfermedad de las arterias coronarias y su padre enfisema.

En el examen, la temperatura temporal era de 37,0 °C, la presión arterial de 162/71 mm Hg, el pulso de 65 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 18 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno del 98% mientras la paciente respiraba aire ambiente. La altura era de 167,6 cm, el peso de 91,3 kg y el índice de masa corporal de 32,4. La paciente estaba alerta e interactiva; estaba orientada solo por el nombre. Era distraída y tangencial en la conversación, con perseverancia. Su habla era fluida sin errores parafásicos. La función de los nervios craneales era normal. Los resultados de las pruebas de fuerza, sensibilidad, reflejos tendinosos profundos y función cerebelosa fueron normales.

Los niveles sanguíneos de electrolitos, alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, fosfatasa alcalina, bilirrubina, tirotropina, cobalamina, lactato deshidrogenasa, cortisol y proteína C reactiva fueron normales, al igual que los resultados de las pruebas de función renal y coagulación. El hemograma completo y el recuento diferencial fueron normales, excepto el nivel de hemoglobina, que fue de 10,2 g por litro (rango de referencia, 12,0 a 16,0). La velocidad de sedimentación globular fue de 35 mm por hora (rango de referencia, 0 a 20). Las pruebas de detección de sífilis e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana fueron negativas, al igual que un ensayo de liberación de interferón-γ para detectar la exposición previa a Mycobacterium tuberculosis . Se obtuvieron estudios de imagen.

La radiografía de tórax mostró opacidades irregulares bibasales. La resonancia magnética de la cabeza, realizada antes y después de la administración de material de contraste intravenoso, reveló una nueva hiperintensidad de señal simétrica y confluente en los hipocampos bilaterales, la amígdala y los lóbulos temporales medial y anterior en las imágenes ponderadas en T2 y FLAIR ( Figura 1D y 1E ). No hubo evidencia de infarto agudo o subagudo ni realce anormal asociado. Se observaron múltiples focos puntiformes de susceptibilidad en una distribución predominantemente lobar en ambos hemisferios cerebrales en las imágenes ponderadas por susceptibilidad ( Figura 1F ), un hallazgo que fue sugestivo de microhemorragias. Se observó una nueva tinción de hemosiderina dentro de los surcos del lóbulo parietal derecho.

Se realizó una punción lumbar para evaluar el líquido cefalorraquídeo (LCR), que era transparente e incoloro. En el tercer tubo de LCR, había 3 células nucleadas por microlitro (rango de referencia, 0 a 5) y 8 glóbulos rojos por microlitro (valor de referencia, 0). El nivel de proteína en el LCR fue de 47 mg por decilitro (rango de referencia, 8 a 32) y el nivel de glucosa de 112 mg por decilitro (rango de referencia, 40 a 70 mg por decilitro). El nivel concurrente de glucosa en sangre fue de 191 mg por decilitro (rango de referencia, 74 a 100 mg por decilitro). Había 16 bandas oligoclonales (rango de referencia, 0 a 1); no se obtuvo un índice de IgG. No se observaron organismos en la tinción de Gram y la prueba de ácidos nucleicos para el ADN del virus del herpes simple (VHS) fue negativa. La paciente fue ingresada en este hospital.

El EEG mostró una ralentización difusa de las ondas delta y theta y una desorganización del fondo. Se observaron abundantes descargas epileptiformes temporales independientes bilaterales, así como breves episodios de descargas periódicas laterales e independientes en ambos lóbulos temporales.

Se realizaron pruebas diagnósticas.

 

Diagnóstico diferencial

Esta mujer de 78 años tenía antecedentes de 3 años de dificultades de memoria leves y de progresión lenta. Cuatro meses antes de su ingreso actual, tuvo un episodio de dificultad para hablar, seguido de un rápido deterioro cognitivo y funcional. Al ingresar en este hospital, se encontró que tenía descargas epileptiformes bilaterales en el EEG, hiperintensidad temporal medial y anterior bilateral en las imágenes ponderadas en T2 de la resonancia magnética de la cabeza y bandas oligoclonales en el LCR. Para llegar al diagnóstico más probable en esta paciente, comenzaré por considerar las posibles causas del episodio de dificultad para hablar. Luego elaboraré un diagnóstico diferencial para la demencia de progresión rápida, reconociendo al mismo tiempo que la explicación más probable también deberá tener en cuenta la inflamación cerebral.

 

Episodio de dificultad para encontrar palabras

Sobre la base de la prescripción de aspirina al alta, parece que se hizo un diagnóstico de accidente isquémico transitorio para explicar el episodio de dificultad para encontrar palabras. La resonancia magnética de la cabeza también mostró evidencia de una pequeña lesión en las imágenes ponderadas por difusión (con un valor de coeficiente de difusión aparente neutro) en la sustancia blanca frontal derecha que era compatible con un infarto subagudo reciente. Además, se detectaron varios infartos crónicos en el cerebelo, lo que sugiere la posibilidad de una fuente embólica. Si había una sola fuente de embolia, entonces debe ser proximal al origen de la arteria braquiocefálica. La ecocardiografía transtorácica no mostró cortocircuito intracardíaco y se planeó una monitorización cardíaca prolongada, presumiblemente para buscar fibrilación auricular como causa de trombo intracardíaco. Mientras el paciente estaba en el otro hospital, también habría obtenido imágenes angiográficas no invasivas de las arterias cervicales y el arco aórtico.

La resonancia magnética de la cabeza también mostró varias microhemorragias lobulares, más de 10 hiperintensidades discretas de la sustancia blanca subcortical y numerosos espacios perivasculares visibles en el centro semioval, todos ellos características comunes de la angiopatía amiloide cerebral (AAC). 1 Esto sugiere la posibilidad de un diagnóstico alternativo para explicar el episodio de dificultad para encontrar palabras del paciente: episodios neurológicos focales transitorios debidos a la AAC. 2 Se cree que estos episodios son el resultado de una despolarización cortical propagada, no de isquemia. La AAC puede causar pequeños infartos que son visibles en las imágenes ponderadas por difusión y se observan en aproximadamente el 30% de los pacientes con episodios neurológicos focales transitorios. 2

 

Demencia de progresión rápida

Durante los 4 meses posteriores al alta del otro hospital, la paciente sufrió un deterioro cognitivo y funcional rápidamente progresivo, con confusión y desorientación episódicas. Aunque puede producirse cierto grado de deterioro cognitivo después de un accidente cerebrovascular, o incluso después de un ataque isquémico transitorio, 3 un deterioro progresivo sería inusual y debería dar lugar a una investigación más exhaustiva. Es importante que el médico pregunte al paciente y a la familia sobre el deterioro previo al accidente cerebrovascular, que puede haber pasado desapercibido. El deterioro cognitivo previo al accidente cerebrovascular seguido del deterioro posterior al accidente cerebrovascular a un ritmo similar puede indicar que el accidente cerebrovascular interrumpió el curso de una enfermedad neurodegenerativa progresiva como la enfermedad de Alzheimer. En este paciente, síntomas cognitivos leves y no incapacitantes precedieron al evento inicial, pero el rápido deterioro posterior sugiere un nuevo proceso.

 

Inflamación cerebral

En el momento de su ingreso, la paciente se encontraba alerta pero desorientada, con un habla fluida y pensamientos tangenciales. Las descargas epileptiformes bilaterales observadas en el EEG sugieren que la actividad convulsiva podría estar desempeñando un papel en la confusión del paciente. La resonancia magnética mostró dos nuevos hallazgos. En primer lugar, se observaron nuevas microhemorragias corticales y una nueva área de siderosis superficial cortical; estos hallazgos sugieren vasculopatía hemorrágica que afecta a las arterias superficiales del cerebro y las leptomeninges. En segundo lugar, había hiperintensidad de señal que afectaba al uncus, la formación hipocampal y la sustancia blanca adyacente de forma bilateral. Además, se observaron regiones más sutiles de hiperintensidad yuxtacortical en los lóbulos temporales, sin difusión restringida en las imágenes ponderadas por difusión. Estas lesiones sugieren la presencia de edema vasogénico. El análisis del LCR mostró bandas oligoclonales, lo que indica un aumento de la producción de anticuerpos intratecales. ¿Qué podría explicar tanto el rápido deterioro cognitivo como los hallazgos consistentes con una inflamación que afecta a los lóbulos temporales en este paciente?

 

Inflamación relacionada con la angiopatía amiloide cerebral

La AAC puede inducir una respuesta autoinmune. 4 Los pacientes con inflamación relacionada con la AAC suelen tener encefalopatía subaguda o convulsiones, a veces acompañadas de déficits neurológicos focales. La evidencia de neuroimagen de múltiples microhemorragias en una distribución lobar o regiones de siderosis superficial cortical suele estar presente, pero no siempre. El análisis del LCR puede mostrar pleocitosis leve y un nivel elevado de proteínas, o los resultados pueden ser normales. Se ha descrito la presencia de bandas oligoclonales, pero es poco común. 5 Se han propuesto criterios para el diagnóstico de inflamación relacionada con la AAC, que han sido validados neuropatológicamente. 4 Este paciente cumpliría los criterios de posible inflamación relacionada con la AAC si se descartan otras posibles causas de demencia de progresión rápida, como la encefalitis autoinmune. Una característica atípica de la inflamación relacionada con la AAC que se observó en este paciente fue la afectación relativamente simétrica de los lóbulos temporales mediales; la inflamación asociada con la AAC es típicamente más asimétrica.

 

Vasculitis cerebral

La presentación de la paciente con un infarto reciente seguido de un rápido deterioro y evidencia de neuroinflamación también podría explicarse por una vasculitis del sistema nervioso central (SNC) que no fue causada por AAC. La presencia de resultados normales en la angiografía por resonancia magnética de la cabeza en el momento de su presentación inicial proporciona evidencia contra el diagnóstico de vasculitis de vasos medianos; sin embargo, habría realizado imágenes vasculares repetidas cuando la paciente fue readmitida en el hospital para ver si se habían desarrollado nuevos cambios. La vasculitis de vasos pequeños puede ser primaria (es decir, restringida al SNC) o secundaria (es decir, que ocurre como consecuencia de una enfermedad autoinmune sistémica). 6 Las lesiones hemorrágicas, como las microhemorragias, pueden estar presentes en pacientes con vasculitis del SNC. Obtendría un estudio de diagnóstico para enfermedades autoinmunes sistémicas.

 

 

Encefalitis autoinmune

El paciente cumple los criterios de posible encefalitis autoinmune según un panel de consenso, 7 con la presencia de déficits cognitivos progresivos subagudos, nuevas presuntas convulsiones e hiperintensidades en los lóbulos temporales mediales en las imágenes ponderadas en T2. ​​Aunque la pleocitosis del LCR suele estar presente (en el 60 a 80% de los casos de encefalitis límbica), su ausencia, como en este caso, no descarta el diagnóstico, 7 especialmente porque un hallazgo inicial de pleocitosis del LCR a menudo se normalizará en semanas y será reemplazado por un nivel elevado de bandas oligoclonales y un índice elevado de IgG. El proceso de esta paciente había estado en curso durante algunos meses y probablemente explica por qué no se observó pleocitosis del LCR en el momento del ingreso actual. Las hiperintensidades en las imágenes ponderadas en T2 en este caso se localizaron principalmente en los lóbulos temporales mediales, lo que sugiere encefalitis límbica, pero también se vieron sutilmente afectadas áreas de sustancia blanca temporal.

La encefalitis autoinmune se ha relacionado con la presencia de autoanticuerpos contra antígenos intracelulares o de superficie celular. Los anticuerpos específicos asociados con la encefalitis autoinmune incluyen aquellos que se dirigen a Hu, Ma2, ácido glutámico descarboxilasa 65 (GAD65), ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA), ácido γ-aminobutírico tipo B (GABA B ), receptor metabotrópico de glutamato 5 (mGluR5), proteína similar a la dipeptidil-peptidasa 6 (DPPX), neurexina-3α, proteína similar a la contactina 2 (CASPR2) y glioma rico en leucina inactivado 1 (LGI1). 7,8 Algunos de estos anticuerpos están asociados con el cáncer de pulmón, generalmente del tipo neuroendocrino de células pequeñas. Esta paciente tenía antecedentes remotos de carcinoma ductal in situ resecado de mama y adenocarcinoma de pulmón en estadio 1, con evidencia reciente de un nódulo pulmonar estable pero sin evidencia de cáncer activo. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes con encefalitis autoinmune paraneoplásica, el cáncer no es clínicamente evidente en la presentación. 9 La pérdida de peso subaguda de este paciente y su historial de tabaquismo de 75 paquetes-año hacen pensar en un cáncer no descubierto. Realizaría imágenes de tórax y abdomen junto con una mamografía; si esos estudios no son reveladores, realizaría una tomografía por emisión de positrones con 18 F-fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) de cuerpo entero. 10 También obtendría muestras de LCR y sangre para realizar pruebas de anticuerpos para encefalopatía autoinmune.

 

Otras Consideraciones

El linfoma intravascular es un diagnóstico poco probable en este paciente, dada la ausencia de lesiones similares a infartos y de realce en la RMN. El HSV tipo 1 puede causar encefalopatía aguda que normalmente evoluciona en un período de unos pocos días y, por lo tanto, se puede descartar en este caso sobre la base de la evolución prolongada del paciente y la prueba de ácido nucleico del HSV negativa. El HSV tipo 6 puede causar una infección más indolente con inflamación temporal medial, pero sería inusual en un paciente inmunocompetente. 11 Es más probable que el edema temporal medial sea causado por una actividad convulsiva prolongada que por la inflamación de una enfermedad autoinmune. 12 La enfermedad de Alzheimer es una causa común de demencia progresiva, a menudo se acompaña de AAC y puede causar epilepsia 13 ; como tal, podría explicar algunas de las características en este caso. Sin embargo, el alto número de bandas oligoclonales en el LCR de este paciente sugiere que una enfermedad autoinmune mediada por anticuerpos es una explicación más probable.

 

Próximos pasos

Es posible que se haya detectado un autoanticuerpo neural diagnóstico en el LCR o la sangre. Si se detectara un anticuerpo de este tipo en este paciente, sospecho que lo más probable es que se dirigiera a Hu, AMPA, GABA B o GAD65, autoanticuerpos neurales relacionados con la encefalitis límbica. Sin embargo, el paciente tiene características que no se pueden explicar por la encefalitis autoinmune. Sobre la base de la presentación inicial con infarto cerebral subagudo y evidencia posterior de una vasculopatía hemorrágica activa, junto con microhemorragias y siderosis superficial cortical, creo que el diagnóstico más probable es inflamación relacionada con AAC. Dada la rapidez y gravedad del deterioro, si un estudio no invasivo para descartar encefalitis autoinmune no es revelador, entonces sería razonable proceder con una biopsia cerebral.

 

Impresión clínica

La paciente presentó cambios subagudos, dramáticos y relativamente rápidos en su afecto, comportamiento y cognición. La resonancia magnética de la cabeza mostró microhemorragias, lo que aumenta la posibilidad de AAC, pero la carga general fue relativamente baja. Las hiperintensidades del lóbulo temporal medial en las imágenes FLAIR ponderadas en T2 de la resonancia magnética, el nivel elevado de proteínas en el LCR y la presencia de bandas oligoclonales son consistentes con la inflamación del SNC. Además, tenía antecedentes de tabaquismo de 75 paquetes al año, antecedentes de cáncer de pulmón y de mama, antecedentes recientes de pérdida de peso y probables convulsiones. Nuestra principal preocupación era la encefalitis límbica, 7 particularmente la encefalitis límbica paraneoplásica. Se realizó una tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis.

Diagnostico clínico presuntivo de la sala

Encefalitis límbica, posiblemente paraneoplásica.

Diagnóstico presuntivo del ponente

Inflamación relacionada con la angiopatía amiloide cerebral.

Pruebas de diagnóstico

La TC de tórax ( Figura 2A y 2B ), realizada después de la administración de material de contraste intravenoso, reveló linfadenopatía mediastínica, hiliar izquierda y perihiliar voluminosa con múltiples nódulos pulmonares en un fondo de enfisema. La PET-TC realizada al día siguiente ( Figura 2C y 2D ) reveló una intensa captación de FDG en los ganglios linfáticos mediastínicos e hiliares izquierdos que era sugestiva de linfadenopatía metastásica. Se observó una captación moderadamente intensa en los nódulos pulmonares subpleurales en el lóbulo inferior izquierdo, sitios candidatos para el cáncer de pulmón primario.

 

Figura 2. Estudios de imágenes PET-CT.

Las imágenes axiales de TC del tórax, obtenidas después de la administración de material de contraste intravenoso (Paneles A y B), muestran linfadenopatía mediastínica, hiliar izquierda y perihiliar voluminosa con múltiples nódulos pulmonares (flechas) en un fondo de enfisema. Las imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET)-TC obtenidas al día siguiente (Paneles C y D) muestran una intensa captación de 18 F-fluorodesoxiglucosa (FDG) en los ganglios linfáticos mediastínicos e hiliares izquierdos (Panel C, flecha) que es sugestiva de linfadenopatía metastásica. Hay una captación moderadamente intensa en nódulos pulmonares subpleurales en el lóbulo inferior izquierdo (Panel D, flecha) — sitios candidatos para cáncer de pulmón primario. Una imagen de la cabeza obtenida en FDG-PET (Panel E) muestra hipermetabolismo asimétrico en los lóbulos temporales mediales, hipocampos y amígdala que es mayor en el lado izquierdo que en el lado derecho (flechas); Estas áreas de captación de FDG corresponden a las áreas de hiperintensidad de señal aumentada que se observaron en las imágenes FLAIR ponderadas en T2 de la resonancia magnética de la cabeza. Se postula que la evidencia de hipermetabolismo en la tomografía por emisión de positrones de la cabeza en pacientes con encefalitis autoinmune paraneoplásica se debe a convulsiones o a la actividad de autoanticuerpos contra antígenos intracelulares con anomalías hipermetabólicas en el lóbulo temporal medial (o ambos) y se presume que involucra un mecanismo efector de células T. Los procesos citotóxicos de las células T inducen daño tisular inflamatorio, lo que conduce a un mayor recambio de energía y a una mayor captación de FDG. 14

 

La PET-FDG ( Figura 2E ) reveló un hipermetabolismo asimétrico en los lóbulos temporales mediales, hipocampos y amígdala, que era mayor en el lado izquierdo que en el lado derecho. Estas áreas de avidez por FDG se correspondían con las áreas de hiperintensidad aumentada que se observaron en las imágenes FLAIR ponderadas en T2 de la resonancia magnética de la cabeza.

Se realizó una broncoscopia y se obtuvo una muestra de un ganglio linfático mediastínico en la estación 7 mediante aspiración con aguja fina guiada por ecografía endobronquial. El examen histológico de la muestra reveló grupos de células epitelioides con una alta relación núcleo-citoplasma mezcladas con linfocitos dispersos ( Figura 3A ). Las células neoplásicas mostraron moldeado nuclear, abundantes restos apoptóticos y actividad mitótica ( Figura 3B ). La tinción inmunohistoquímica reveló que las células tumorales eran difusamente positivas para los marcadores tumorales neuroendocrinos proteína 1 asociada al insulinoma y sinaptofisina ( Figura 3C y 3D ) y focalmente positivas para queratina, hallazgos que fueron consistentes con un diagnóstico de carcinoma pulmonar de células pequeñas con metástasis a un ganglio linfático. 15

 

Figura 3. Muestra de biopsia de ganglio linfático.

Se obtuvo una muestra de biopsia de un ganglio linfático mediastínico en la estación 7 mediante aspiración con aguja fina guiada por ecografía endobronquial. La tinción con hematoxilina y eosina muestra grupos de células epitelioides con una alta relación núcleo-citoplasma mezcladas con linfocitos dispersos (Panel A). A mayor aumento (Panel B), las células neoplásicas muestran moldeado nuclear, abundantes restos apoptóticos y actividad mitótica. La tinción inmunohistoquímica muestra que las células tumorales son difusamente positivas para la proteína 1 asociada al insulinoma (Panel C) y la sinaptofisina (Panel D) y focalmente positivas para la queratina; estos hallazgos son consistentes con un diagnóstico de carcinoma de pulmón de células pequeñas con metástasis a un ganglio linfático.

 

Las pruebas de anticuerpos en sangre y LCR, realizadas por medio del panel de evaluación de encefalopatía paraneoplásica autoinmune, detectaron el anticuerpo nuclear antineuronal tipo 1 (ANNA-1), también conocido como autoanticuerpo anti-Hu, que se asocia clásicamente con el tabaquismo y el cáncer de pulmón de células pequeñas neuroendocrino ( Figura 4 ). 16 Se realizó un diagnóstico de encefalitis límbica paraneoplásica asociada con cáncer de pulmón de células pequeñas y ANNA-1.

 

Figura 4. Mecanismos subyacentes a la encefalitis autoinmune paraneoplásica ANNA-1.

Las células tumorales apoptóticas liberan antígenos onconeurales, proteínas compartidas entre el sistema nervioso y cánceres como el cáncer de pulmón de células pequeñas, un cáncer neuroendocrino (Panel A). Los antígenos liberados, como el antígeno del anticuerpo nuclear antineuronal tipo 1 (ANNA-1), son absorbidos por las células dendríticas, que luego viajan a los ganglios linfáticos regionales, donde activan las células T auxiliares CD4+, las células T citotóxicas CD8+, las células B ingenuas y las células B de memoria. Las células B ingenuas y de memoria maduran y se convierten en células plasmáticas, que producen autoanticuerpos neuronales (ANNA-1, también conocido como autoanticuerpo anti-Hu) que se pueden detectar en la sangre (suero) y el líquido cefalorraquídeo. En el cerebro, las células T citotóxicas CD8+ que están preparadas contra el antígeno ANNA-1 detectan la proteína, que se ha cargado en las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad en la superficie de las neuronas, y liberan enzimas citotóxicas (Panel B), como granzimas y perforina, que dañan las neuronas (Panel C), lo que conduce a una atrofia cerebral irreversible. En este paciente, la tinción inmunohistoquímica muestra la presencia de células T CD3+ prominentes en el cerebro (Panel D), y la tinción con hematoxilina y eosina muestra una pérdida de neuronas piramidales en el hipocampo (Panel E).

 

Diagnóstico patológico

Encefalitis límbica paraneoplásica.

Discusión sobre la gestión

Mientras se realizaban los estudios, se inició un tratamiento de 3 días con glucocorticoides intravenosos, con un plan de reducción gradual de la dosis de prednisona oral durante un período de 2 semanas. En pacientes con encefalitis límbica paraneoplásica, es importante tratar tanto el cáncer como el trastorno autoinmune. Sin embargo, esta paciente no recibió quimioterapia debido a la preocupación de su familia por su confusión y mala memoria.

ANNA-1, un anticuerpo dirigido contra un antígeno intracelular, está asociado con un proceso altamente destructivo mediado por células T CD8+, que rápidamente conduce a atrofia cerebral y discapacidad neurológica grave ( Figura 4 ). 17,18 Los trastornos neurológicos asociados a ANNA-1 no suelen responder a terapias dirigidas a células B. Después de que el resultado de la prueba de autoanticuerpos estuvo disponible, la inmunoterapia del paciente se incrementó a ciclofosfamida intravenosa mensual, con planes para un ciclo de tratamiento de 6 meses.

En función de los resultados del EEG de la paciente, se inició un tratamiento con lacosamida. Posteriormente se observó una ligera disminución de la confusión y una mejor orientación. Se le dio el alta y se la trasladó a un centro de enfermería especializada, donde continuó recibiendo la dosis de prednisona decreciente.

En el centro de enfermería especializada, la evolución de la paciente se caracterizó por confusión, mala memoria y paranoia relacionada con el personal. Debido a la pandemia, las horas de visita de la familia fueron muy limitadas. Hablamos con la familia de que algunos aspectos del comportamiento de la paciente podrían ser efectos secundarios adversos de la terapia con glucocorticoides y podrían disminuir. Sin embargo, después de completar el ciclo de reducción gradual de prednisona, se desarrolló insuficiencia respiratoria y neumonía, y la paciente fue ingresada en la unidad de cuidados intensivos de este hospital. Inicialmente, su condición mejoró después de la administración del tratamiento de ventilación no invasiva, pero posteriormente tuvo un evento respiratorio recurrente. La familia de la paciente decidió que no querría recibir ventilación mecánica. Los objetivos de la atención se trasladaron a medidas de confort únicamente, y la paciente murió en un centro de cuidados paliativos. Se realizó una autopsia.

 

Autopsia

Se encontró un carcinoma pulmonar de células pequeñas de 1,5 cm en el lóbulo izquierdo, con metástasis en los ganglios linfáticos paratraqueales. El examen macroscópico del cerebro, que pesó 1390 g (rango de referencia, 1200 a 1400), reveló una decoloración grisácea de los hipocampos y un ablandamiento en el hemisferio cerebeloso derecho, hallazgos que fueron compatibles con un infarto isquémico. El examen microscópico reveló una esclerosis hipocampal grave con neuronas piramidales prácticamente ausentes y una gliosis grave ( Figura 5A y 5B ). Además, había un infiltrado inflamatorio compuesto por células T y macrófagos y que tenía una distribución predominantemente perivascular y leptomeníngea con extensión a la materia gris y blanca circundantes; también se observaron nódulos microgliales ocasionales ( Figura 5C y 5D ). El infiltrado inflamatorio y la gliosis fueron más prominentes en la formación hipocampal y el lóbulo temporal medial, pero también estaban presentes en toda la corteza cerebral y el tronco encefálico, con cierta afectación del tálamo, los ganglios basales, el cerebelo y la médula espinal. Estos hallazgos, en el contexto de la presencia de ANNA-1 y el carcinoma de células pequeñas del paciente, son consistentes con un diagnóstico de encefalomielitis paraneoplásica.

 

Figura 5. Muestras de cerebro obtenidas en la autopsia.

La tinción con azul rápido de Luxol-hematoxilina y eosina (Panel A) muestra una esclerosis hipocampal grave con neuronas piramidales prácticamente ausentes y un infiltrado inflamatorio predominantemente perivascular (flecha), parenquimatoso y leptomeníngeo. La tinción inmunohistoquímica para proteína ácida fibrilar glial (GFAP) (Panel B) muestra evidencia de gliosis grave, un proceso en el que las neuronas piramidales son reemplazadas por astrocitos reactivos GFAP-positivos; como referencia, las neuronas granulares del giro dentado se identifican con asteriscos. La tinción inmunohistoquímica para CD3 en el hipocampo (Panel C) resalta abundantes células T CD3+ en el parénquima, el espacio perivascular y las leptomeninges (recuadro). La tinción inmunohistoquímica para CD68 (Panel D) muestra una activación microglial prominente en la capa piramidal del hipocampo y macrófagos perivasculares, así como nódulos microgliales ocasionales con neuronofagia (recuadro, sección de tejido de la sustancia negra en el tronco encefálico). La tinción con hematoxilina y eosina de las regiones corticales (Panel E) muestra numerosos vasos redondos ectásicos con paredes rígidas y engrosadas, incluida la fragmentación focal de la pared (recuadro). La tinción inmunohistoquímica para la proteína beta amiloide (Panel F) muestra un depósito extenso de amiloide en las paredes de los vasos, con una apariencia de vaso dentro de vaso en algunos vasos (flecha) y con propagación disórica de amiloide en el neuropilo circundante (asterisco); estos hallazgos son consistentes con la angiopatía amiloide cerebral (AAC) de grado 3 de 4 de Vonsattel . Cabe destacar que, en este paciente con encefalitis paraneoplásica inmunomediada, los infiltrados inflamatorios no están asociados con vasos cargados de amiloide (Panel F, recuadro), un hallazgo que descarta los diagnósticos de inflamación relacionada con CAA y angiítis relacionada con beta-amiloide. 20 Por lo tanto, los síntomas de este paciente se desarrollaron en el contexto de dos trastornos cerebrales coexistentes principales: encefalomielitis paraneoplásica y CAA. Dado que también se encontraron células T en la médula espinal, el diagnóstico patológico del paciente se refinó a encefalomielitis paraneoplásica, un trastorno paraneoplásico bien conocido asociado con ANNA-1.

 

Además, se observó evidencia de enfermedad cerebrovascular prominente, con depósito extenso y difuso de beta amiloide en los vasos corticales leptomeníngeos y parenquimatosos que era consistente con CAA ( Figura 5E y 5F ). ​​Debido a la presencia de vasos con amiloide circunferencial completo y fragmentación focal de la pared, incluidos algunos con una apariencia de vaso en vaso, junto con la presencia de amiloide dishórico diseminado al neuropilo circundante, se asignó un grado de Vonsattel de 3 de 4 (siendo 4 el peor). 19 Además, se observaron cambios neuropatológicos moderados asociados con la enfermedad de Alzheimer, incluido el depósito de beta amiloide en la corteza y los ganglios basales y ovillos y hilos neurofibrilares tau-positivos en los lóbulos temporales mediales y en algunas regiones corticales. Es notable que, en este paciente con encefalitis inmunomediada, los infiltrados inflamatorios no estaban asociados con vasos cargados de amiloide, lo que descarta los diagnósticos de inflamación relacionada con CAA y angiítis relacionada con beta amiloide ( Figura 5F ). ​​20 Por lo tanto, los síntomas de este paciente se desarrollaron en el contexto de dos trastornos cerebrales coexistentes principales: encefalomielitis paraneoplásica y CAA.

 

Diagnostico final

Encefalomielitis paraneoplásica debida a carcinoma pulmonar de células pequeñas y angiopatía amiloide cerebral concurrente.

 

 

 

Case 23-2024: A 78-Year-Old Woman with Rapidly Progressive Dementia

Authors: Eric E. Smith, M.D., M.P.H., Saurabh Rohatgi, M.D., Jenny J. Linnoila, M.D., Ph.D., and Maria Martinez-Lage, M.D.Author Info & Affiliations

Published July 24, 2024

N Engl J Med 2024;391:357-369