viernes, 19 de octubre de 2018

Hipertensión pulmonar

Hipertensión pulmonar
La hipertensión pulmonar se caracteriza por una presión arterial pulmonar mayor a 25 mmHg, con una morbilidad y mortalidad por falla ventricular derecha significativas.Autor: Desai A, Desouza S Vascular Health and Risk Management 13:415-420, Ago 2017
Introducción
La hipertensión pulmonar (HP) es definida como una presión arterial pulmonar promedio (PAPP) mayor que 25 mm Hg medida por cateterización cardíaca derecha (CCD); esta condición es dividida en 5 grupos distintos de acuerdo con su etiología.
El grupo 1, a diferencia del grupo 2, se caracteriza por una presión en la cuña de la arteria pulmonar (PCAP) menor de 15 mm Hg al final de la espiración o al obtener un promedio después de varios ciclos de respiración. Sus síntomas son fatiga, disnea y dolor en el pecho, y puede llegar a ocasionar insuficiencia cardíaca izquierda y muerte.
La hipertensión arterial pulmonar (HPA) tiene una gran cantidad de tratamientos posibles. En este momento existen 5 clases de drogas para esta patología:
  1. antagonistas del receptor de endotelina
  2. inhibidores de la 5-fosfodiesterasa
  3. análogos de las prostaciclinas
  4. bloqueantes de canales de calcio
  5. estimuladores de la guanilato ciclasa solubles
Prácticamente todos estos fármacos fueron probados en pacientes con HP tipo 1; la única alternativa de curación es la endarterectomía pulmonar en pacientes con HP tipo 4, la enfermedad tromboembólica crónica.
Existen pocos protocolos para el tratamiento de los pacientes que sufren HP tipo 2, 3 y 5. Esta revisión se enfocará en los desafíos existentes en la determinación de la prevalencia, el diagnóstico y el tratamiento de pacientes con HP tipo 2.
Prevalencia y definiciones
La HP asociada a la insuficiencia cardíaca izquierda (HP-ICI) es definida como una PAPP mayor o igual a 25 mm Hg y una PCAP mayor de 15 mm Hg; esta condición provoca una transmisión retrógrada de la presión de llenado, la cual induce fallas en los capilares pulmonares, remodelado arterial, deterioros de la reactividad vascular y disfunción endotelial. Todos estos síntomas son similares a la HP de tipo 1.
La European Society of Cardiology y la European Respiratory Society han dividido la HP-ICI en HP poscapilar aislada (HP-PCA) e HP combinada poscapilar y precapilar (HP-CPP), de acuerdo con el gradiente de presión diastólico (GPD) y la resistencia vascular pulmonar (RVP). La HP-PCA es definida como como GPD < 7 mm HG con o sin una RVP menor o igual a 3 unidades Wood; en tanto que la HP-CPP fue definida como un GPD mayor o igual a 7 mm Hg y una RVP > 3 unidades Wood.
Estudios previos han demostrado que el desarrollo de HP en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEP) se encuentra asociada con peores pronósticos. Es muy difícil calcular la prevalencia exacta de esta condición, aunque se estima que entre el 25% y el 79% de los pacientes con HP presentan además IC-FEP.
Diagnóstico de la HP-ICI
Es esencial establecer un diagnóstico correcto de esta patología para llegar al tratamiento correcto. Los pacientes que presenten una supuesta HP de tipo 2 deberían atravesar un procedimiento de cateterización cardíaca derecha para confirmar el diagnóstico y estratificar el riesgo.
El control de la vasorreactividad pulmonar permite identificar a los pacientes que responderán a fármacos bloqueantes de canales de calcio, aunque esta prueba está indicada para casos de HP idiopática, hereditaria e inducida por drogas, ya que en otros tipos de HP, como la de grupo 2, puede provocar trastornos.
Entre los pacientes con HP-CPP se observó peor pronóstico en aquellos con GPD > 7 mm Hg comparado con pacientes con GPD < 7 mm Hg
Es necesario saber si el individuo presenta IC-FEP previo al tratamiento con fármacos específicos para HPA; y en este aspecto la cateterización cardíaca derecha provee valores de distintos parámetros hemodinámicos como RVP y GPD entre otros.
Las normativas clínicas más recientes determinan un valor de gradiente de presión transpulmonar (GPTP) mayor de 12 mm Hg para diagnosticar a los pacientes con HP fuera de proporción de su ICI.
Estudios clínicos retrospectivos que han analizado la hemodinamia de estos pacientes han encontrado que entre los pacientes con HP-CPP se observó peor pronóstico en aquellos con GPD > 7 mm Hg comparado con pacientes con GPD < 7 mm Hg; estos hallazgos sugieren que este parámetro podría ser un mejor indicador de HP-CPP que GPTP.
Estos estudios han sido de carácter observacional en pacientes con ICI y TPG > 12 mm Hg, y se observó que pueden normalizar la hemodinamia pulmonar después de una infusión de nitroprusiato, diuréticos o trasplante cardíaco.
Sin embargo, no existen estudios clínicos específicos que comparen GPD y GPTP para el diagnóstico de esta condición.
Además, estos valores deberían ser tomados en cuenta en conjunto con los antecedentes, los hallazgos ecocardiográficos y el examen físico del paciente. En los pacientes con HP grupo 2, el diagnóstico de HP-CPP establecido es de GPD > 7 mm Hg o la RVP mayor de 3 unidades Wood.
La presencia de IC-FEP dificulta la diferenciación de HP tipo 1 de HP tipo 2. En estos casos, el médico deberá emplear una prueba dinámica, ya sea como ejercicio o como sobrecarga de fluido.
Se ha demostrado que puede distinguirse la ICI-FEP de las causas no cardíacas de disnea con ejercicio de baja intensidad. Algunos autores han hallado que este tipo de actividad física aumenta significativamente los valores de PAPP y PCAP en pacientes con esta insuficiencia en comparación con pacientes que sufren disnea por otro tipo de causas.
La sobrecarga de fluidos provocada por la administración de solución salina también permite diferenciar la HP tipo 1 de la 2; se observa un aumento en la PCAP y/o en la presión diastólica izquierda final > 15 mm Hg en pacientes del grupo 2, mientras que en los pacientes del grupo 1 este valor permanece < 15 mm Hg.
El testeo dinámico tiene algunas limitaciones, principalmente debido a que las pruebas que lo respaldan surgieron de ensayos clínicos con un número de pacientes limitado. Además, los cambios en los parámetros hemodinámicos son variables y no existen valores de corte.
Tratamiento de la HP
La HP tiene un mal pronóstico, con una mortalidad y morbilidad significativas
El tratamiento de esta patología tiene numerosos enfoques, como farmacoterapia, técnicas de cateterización y cirugías como reemplazos de válvula e injertos de bypass, entre otras alternativas. Las medidas generales incluyen la oxigenoterapia, ejercicio bajo supervisión profesional y mejora de las comorbilidades. No se ha estudiado la anticoagulación en pacientes que presentan HP de tipo 2.
El epoprostenol fue implementado de manera exitosa en pacientes con HP de tipo 1; se evaluó su empleo en pacientes con HF tipo 3 y 4, en los cuales se documentó un descenso de la fracción de eyección ventricular izquierda, un aumento significativo del índice cardíaco y disminuciones en PCAP y en la resistencia periférica.
Sin embargo, el estudio que evaluaba esta droga se dio por finalizado al hallarse una tendencia hacia el aumento de la mortalidad en el grupo tratado.
Se han realizado estudios prospectivos, aleatorizados y a doble ciego para evaluar el papel de los antagonistas del receptor de endotelinas bosentán y darusentán para el tratamiento de la IC y/o HP.
Solo un estudio incluyó pacientes con HP sospechada determinada por ecocardiografía, en los que no se encontraron cambios en la presión  sistólica de la arteria pulmonar después de 20 semanas de tratamiento con bosentán.
Ninguno de los ensayos clínicos realizados demostró una mejora a largo plazo en un resultado clínicamente significativo, y dos ensayos debieron ser finalizados debido a un aumento de riesgo de IC.
Los inhibidores de la fosfodiesterasa han sido estudiados para el tratamiento de IC y HP tipo 2 en 6 ensayos, de los cuales 4 hallaron una mejora estadísticamente significativa en la capacidad de realizar ejercicio, PAPP, presión sistólica de la arteria pulmonar, PCAP y respiración oscilatoria durante el ejercicio.
Además, de estos 4 estudios mencionados, 3 incluyeron pacientes con ICI-FEP, lo que sugiere que la disfunción ventricular derecha garantizaría una respuesta a estos fármacos. Ciertos metanálisis recientes demuestran que el tratamiento con sildenafil mejora la capacidad de ejercicio, la calidad de vida y la hemodinamia pulmonar.
El riociguat es la única molécula de la familia de estimulantes de la guanilato ciclasa soluble, y ha sido evaluada para el tratamiento de HP tipo 2.
Se ha reportado un aumento en el índice cardíaco y la calidad de vida, una disminución en la RVP, pero sin cambios en la PAPP a las 16 semanas de comenzado el tratamiento en pacientes con IC-FEP y PAPP > 25 mm Hg. Este estudio fue de diseño a doble ciego, en fase II, y no se documentaron efectos adversos.
La septostomía atrial (SA) es una intervención quirúrgica que establece una comunicación entre las aurículas para facilitar la descarga de las cámaras cardíacas derechas. Si bien mejora la hemodinamia pulmonar, la mortalidad a 30 días puede llegar hasta un 25%. Fue estudiada en pacientes con HP tipo 1 y es empleada como paliativo o terapia previa a un trasplante pulmonar.
Los estudios clínicos revisados para este artículo tuvieron algunas limitaciones en común. La mayoría de los ensayos fueron realizados sobre pocos pacientes y no se analizaron resultados a largo plazo. Además, los criterios de inclusión fueron diferentes, y algunos no requerían un diagnóstico de HP por cateterización cardíaca derecha.
En conclusión, la HP tiene un mal pronóstico, con una mortalidad y morbilidad significativas. La HP de tipo 2 es la causa más frecuente y la más subdiagnosticada de todas las categorías.
Las normativas clínicas no recomiendan tratamientos farmacológicos para los pacientes que tienen esta patología, y deberían ser referidos a centros especializados para un tratamiento específico.
SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica

miércoles, 17 de octubre de 2018

Enfermedades pleurales

Enfermedades pleurales
Revisión en profundidad sobre diversos aspectos de la enfermedad pleuralAutor: David Feller Kopman, Richard Light N Engl J Med 2018;378:740-51
El espacio pleural está definido por la pleura visceral, que cubre el pulmón, y la pleura parietal, que cubre la pared del tórax, el diafragma y el mediastino. En la mayoría de los casos, el derrame pleural está ocasionado por insuficiencia cardíaca congestiva, neumonía y cáncer. El neumotórax espontáneo es otra causa de derrame pleural con una incidencia similar a la del neumotórax iatrogénico.
En años anteriores se han logrado avances importantes en el conocimiento de la biología y fisiopatología relacionada, así como en el tratamiento de los derrames paraneumónicos, el empiema y los derrames pleurales malignos; también en cuanto a la elevada alta mortalidad asociada a derrames no malignos y trasudados.
Por otra parte, las definiciones y el manejo del neumotórax también han evolucionado. Para estas condiciones, los objetivos de la atención del paciente es el diagnóstico rápido y eficiente con intervenciones mínimamente invasivas, con el fin de evitar la necesidad de procedimientos múltiples y minimizar los días de internación y maximizar la calidad de vida.
Anatomía y fisiopatología de la pleura
Cuando los pulmones normales se extraen de la cavidad torácica, su volumen de gas disminuye como resultado de la retracción elástica. La pared del tórax, en cambio, al final de una respiración y bajo la influencia de la presión atmósfera normal (es decir, a la capacidad residual funcional), tiende a expandirse. Este equilibrio de las fuerzas físicas mantiene una presión ligeramente negativa en el espacio pleural, en -3 a -5 cm de agua.
La fisiología de la función del espacio pleural en los seres humanos no está clara. Una teoría sostiene que la pleura sirve como membrana serosa elástica que permite los cambios en la forma de los pulmones durante la respiración, mientras que otros sugieren que la presión pleural ligeramente negativa previene la atelectasia al mantener una presión transpulmonar positiva. En los humanos, la pleura parietal y visceral se fusionan en el hilio pulmonar, separando el tórax en dos espacios no contiguos (hemitórax).
Al considerar la pleura, es importante no pensar solo en el espacio pleural, ya que ambas pleuras, visceral y parietal, juegan un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis normal. La pleura está cubierta por células mesoteliales, que son metabólicamente activas y producen muchas sustancias, entre ellas glicoproteínas ricas, ácido hialurónico, óxido nítrico y factor de crecimiento transformador ß. En los últimos años, la investigación ha mejorado en gran medida la comprensión de la formación y resorción del líquido pleural.
Se estima que, en los seres humanos, cada cavidad pleural contiene casi 0,26 ml de líquido/kg de peso corporal. Este fluido se produce y absorbe principalmente en la superficie parietal y depende del equilibrio entre las diferencias en las presiones hidrostática y oncótica de las circulaciones sistémica y pulmonar y del espacio pleural.
Los vasos linfáticos pleurales son los responsables de la resorción del líquido pleural, y la velocidad del flujo de estos vasos puede aumentar por un factor de aproximadamente 20 en respuesta a los aumentos en la formación de líquido pleural. Por lo tanto, solo se observará un derrame clínicamente significativo cuando la producción de fluido supere sustancialmente la capacidad de los vasos linfáticos para reabsorber e líquido, debido a la mayor producción y menor resorción, o una combinación de estos dos factores.
 Evaluación de los derrames pleurales
El diagnóstico diferencial de los derrames pleurales es extenso. Sus causas potenciales figuran en la siguiente lista
Causas de derrame pleural
Derrames por trasudado
• Insuficiencia cardíaca congestiva
• Cirrosis
• Síndrome nefrótico
• Glomerulonefritis
• Diálisis peritoneal
• Hipoalbuminemia (albúmina sérica típica, <1,5 mg/dl)
• Atelectasia
• Obstrucción de la vena cava superior
• Atrapamiento pulmonar
• Sarcoidosis
• Diálisis peritoneal
• Mixedema
• Fuga de líquido cefalorraquídeo o derivación ventriculopleural
• Urinotórax
• Hipertensión arterial pulmonar
• Embolia pulmonar
• Enfermedad pericárdica
• Migración extravascular del catéter venoso centralDerrames por exudado
• Infeccioso: bacteriano, viral, relacionado con la tuberculosis, fúngico, parasitario.

• Neoplásico: enfermedad metastásica (por ej., cáncer de pulmón, cáncer de mama, linfoma, mieloma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, colangiocarcinoma), mesotelioma, linfoma primario de cavidad corporal.

• Derrames paraneoplásicos: pleuritis reactiva por cáncer de pulmón subyacente, obstrucción o de la vía aérea o atelectasia, pleuritis inducida por radiación.

• Reactivo: pleuritis reactiva debido a una neumonía subyacente (es decir, paraneumónica).

• Enfermedad embólica: embolia pulmonar.

• Enfermedad abdominal: pancreatitis, colecistitis, absceso hepático o esplénico perforación esofágica después de la escleroterapia de varices esofágicas.

• Lesión cardíaca o pericárdica, incluido el infarto de miocardio (después de una arteria coronaria) derivación, cirugía cardíaca o procedimientos de ablación cardíaca), vía aérea de la vena pulmonar.

• Ginecológico: hiperestimulación ovárica, síndrome de Meigs, endometriosis, complicaciones en el posparto.

• Enfermedad vascular del colágeno: artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, fiebre mediterránea familiar, granulomatosis eosinofílica,granulomatosis con poliangitis.

• Medicamentos: nitrofurantoína, dantroleno, metisergida, dasatinib, amiodarona, interleucina-2, procarbazina, metotrexato, clozapina, fenitoína, ß-bloqueantes, drogas ergotamina.
Hemotórax
• Quilotórax (más comúnmente observado después de un trauma o en pacientes con linfoma).

• Sarcoidosis

• 
Linfoma linfoplasmacítico

• 
Derrames de colesterol (comúnmente observado en la tuberculosis, derrames reumatoides, y cualquier otro derrame pleural crónico).

• 
Miscelánea
: derrame pleural de amianto benigno, síndrome de la uña amarilla, uremia, ahogamiento, amiloidosis, quemaduras eléctricas, derrame iatrogénico, síndromes de filtración capilar, hematopoyesis extramedular.
 
Es importante la evaluación sistemática y amplia, ya que un retraso en algunos diagnósticos (por ej., el empiema) se asocia con mayor morbilidad y mortalidad.
 
El uso de la ecografía en el punto de atención para la evaluación del derrame pleural se ha asociado con:
  • Una tasa más elevada de aspiración exitosa de líquido del espacio pleural que cuando no se utilizan imágenes.
     
  • La cuantificación del volumen del derrame es más precisa que cuando se utiliza la radiografía de tórax.
     
  • La detección de la formación de septos es más precisa que mediante la tomografía computarizada (TC) del tórax.
     
  • En cuanto a la capacidad para identificar los derrames exudativos y malignos se obtienen mejores resultados que con la radiografía.
     
  • Lo más importante, las complicaciones provocadas por los procedimientos pleurales son menores cuando se utiliza la guía ecográfica.

Por lo tanto, la ecografía es muy recomendable para guiar la intervención pleural. A menos que la causa del derrame sea relativamente sencilla (por ej., paciente con signos y síntomas claros de insuficiencia cardíaca congestiva y un derrame más pronunciado en el lado derecho), se debe solicitar la consulta con un neumonólogo para optimizar la evaluación oportuna del derrame pleural, disminuir la probabilidad de complicaciones asociadas y asegurar el seguimiento apropiado, basado en los resultados del análisis del líquido pleural.
 
 Trasudados versus exudados
Casi el 25% de los trasudados suelen ser clasificados erróneamente como exudados
Uno de los primeros pasos en la evaluación de los pacientes con derrame pleural es distinguir a los que tienen características inflamatorias (exudativas) de aquellos que no son consecuencia de un efecto inflamatorio (trasudado). El uso de los criterios de Light para diferenciar el exudado del trasudado sigue siendo el método estándar desde que se formularon en 1972.
De acuerdo con estos criterios, se considera que un paciente tiene un derrame exudativo cuando tiene cualquiera de los siguientes signos:
  • Relación proteína del líquido pleural/proteína sérica >0,5
     
  • Relación lactato deshidrogenasa (LDH) del líquido fluido pleura/LDH sérica > 0,6
     
  • Un nivel de LDH en el líquido pleural >200 UI/l (o >67% del límite superior del rango normal para el nivel sérico de LDH).
 Aunque estos criterios identifican correctamente a casi todos los exudados, casi el 25% de los trasudados suelen ser clasificados erróneamente como exudados, especialmente en los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que han recibido diuréticos.
En estos pacientes que tienen un nivel de proteína sérica 3,1 g/dl más elevado que el nivel en el líquido pleural, o un nivel de albúmina sérica 1,2 g/dl más elevado que en el líquido pleural puede ayudar a identificar los trasudados que fueron clasificados erróneamente como exudados utilizando los criterios de Light. Sin embargo, no ha sido demostrado que la precisión general de este enfoque sea significativamente mayor que con los criterios de Light l.
Del mismo modo, se ha demostrado que un nivel del péptido natriurético tipo B N- terminal (NT-proBNP) en el líquido pleural de 1.500 pg/ml identifica con precisión los derrames debidos a insuficiencia cardíaca congestiva. Sin embargo, dado que los niveles séricos de NT-proBNP son casi idénticos a los niveles en el líquido pleural, actualmente se recomienda usar el nivel de NT-proBNP sérico junto con el criterio clínico para identificar los trasudados correctamente en los pacientes que han tenido insuficiencia cardíaca congestiva con derrame y una diuresis activa.
Si no se conocen los niveles séricos de proteína y albúmina (por ej., en un paciente ambulatorio que tiene la esperanza de evitar la venopunción), se ha demostrado que un nivel de proteína del líquido pleural >3 g/dl o un nivel de colesterol en el líquido pleural >45 mg/dl indica la presencia de un derrame exudativo, tan exacto como los criterios de Light.
Exudados comunes
Derrames paraneumónicos y empiema
La piedra fundamental del tratamiento del derrame paraneumónico y del empiema es la selección de los antibióticos apropiados sobre la base de la microbiología y la resistencia a los antibióticos local
Los derrames exudativos más comunes son los provocados por la neumonía, y se los denomina derrames paraneumónicos. El empiema se refiere a la infección franca o pus en el espacio pleural. La importancia clínica del empiema y su drenaje ha sido conocida durante más de 2000 años; ya Hipócrates citaba la enfermedad y su tratamiento mediante el drenaje.
Sin embargo, a pesar de los avances en el tratamiento de la neumonía, la mortalidad es mayor en los pacientes con derrame paraneumónico que en los pacientes con neumonía sin derrame, y el retraso en el drenaje se asocia con una mortalidad sustancialmente mayor.
Por otra parte, tanto la incidencia como la mortalidad por derrame paraneumónico y empiema siguen en aumento. Es de notar que los pacientes de edad avanzada suelen presentar los síntomas clásicos como fiebre, expectoración y dolor en el pecho, pero más bien tienen anemia, fatiga y dificultad para mejorarse.
Probablemente, en parte debido a un subdiagnóstico, en el momento del diagnóstico, los pacientes ancianos también suelen tener derrames más complicados, con tasas más elevadas de fracaso terapéutico no quirúrgico. Por lo tanto, es crucial considerar al derrame paraneumónico y el empiema en todos los pacientes ancianos con neumonía.
La piedra fundamental del tratamiento del derrame paraneumónico y del empiema es la selección de los antibióticos apropiados sobre la base de la microbiología y la resistencia a los antibióticos local. Los pacientes con neumonía adquirida en la comunidad tienden a infectarse con especies de estreptococos y anaerobios (por ej., bacteroides y peptostreptococcus), mientras que los pacientes con infección nosocomial probablemente tienden a estar infectados por estafilococos resistentes a la meticilina y bacterias Gram-negativas (por ej., enterobacteria).
La mortalidad es significativamente mayor en los pacientes con infección nosocomial que en aquellos con infección adquirida en la comunidad (47% vs. 17%). Para ayudar a identificar a los pacientes que están en riesgo de mal resultado en el momento de su presentación, Rahman y col. han desarrollado un sistema de puntaje denominado RAPID (Renal: función renal; Age: edad; Purulence: prudencia; Infection: fuente de infección y Diet: factores dietarios).
Los puntajes varían de 0 a 7, con valores entre 0 y 2 para la función renal y edad (con puntajes más más elevados para una función renal más afectada o edad avanzada) y puntajes de 0 o 1 para la purulencia del derrame (para un derrame no purulento corresponde 1 punto), ya sea la infección nosocomial (1 punto) o no (0 punto) y factores dietéticos (0, para un nivel de albúmina =2,7 g/dl y 1 para un valor inferior al del umbral).
En un estudio, se halló que los pacientes en la categoría de alto riesgo (puntaje RAPID de 5 a 7) tenían menos de 30% posibilidad de morir en las siguientes 12 semanas y, por lo tanto, los pacientes similares pueden justificar una terapia inicial más invasiva.
Los pacientes con derrames paraneumónicos o empiema pueden sufrir deterioro en su condición, y, dado su estado inflamatorio subyacente, a todos se les debería hacer un hemocultivo de sangre periférica y recibir nutrición adecuada y profilaxis para la trombosis venosa profunda. Como con cualquier otra infección en un espacio cerrado, el empiema debe ser drenado.
Aunque faltan datos de ensayos aleatorizados, grandes series retrospectivas muestran que los tubos de pequeño calibre (=14-French) funcionan igual que los tubos de mayor calibre, en términos de la mortalidad posterior y la necesidad de cirugía, y se asocian con menos dolor durante la inserción y permanencia.
Sin embargo, dado que los tubos <12-French tienen mayor tasa de fracaso en el empiema, los autores prefieren usar un catéter cola de cerdo 14 French, colocado con la técnica de Seldinger modificada.
Si el espacio pleural no se drena con un tubo de pequeño calibre, se han obtenido buenos resultados con la instilación del activador del plasminógeno tisular (t-PA) y de DNasa; en un ensayo se comprobó que se asocia con un drenaje del líquido significativamente mejor, menor probabilidad de indicación quirúrgica y una internación hospitalaria media más corta.
Sin embargo, se debe tener en cuenta que no se ha demostrado que el t-PA y la DNasa disminuyan la mortalidad. En ese ensayo, la estancia hospitalaria de los pacientes del grupo t-PA-DNasa fue de 12 días.
Por otra parte, es posible que evitar la cirugía no sea una medida con resultados más importantes, ya que la cirugía toracoscópica asistida por video (CTV) es mucho menos invasiva que la toracotomía. Otros ensayos aleatorizados pequeños más antiguos mostraron que la CTV puede ser el tratamiento definitivo para el empiema, hasta en el 91% de los casos. Datos más recientes sobre la CTV sugieren que las estancias hospitalarias habituales son de aproximadamente 5 a 7 días.
Por otra parte, cuando la cirugía se realiza más tardíamente en el curso de la enfermedad, se asocia con mayor tasa de conversión a la toracotomía y más complicaciones que cuando se realiza en etapas anteriores de la enfermedad. El enfoque general de los autores para los pacientes con derrame paraneumónico o empiema se basa en las recomendaciones de la British Thoracic Society.
Actualmente existe planificado un estudio aleatorizado de t-PA-DNasa versus CTV precoz para el tratamiento del derrame paraneumónico o el empiema, y estudios que examinan si los regímenes de dosis bajas de t-PA-DNasa, e incluso la irrigación con solución salina normal, pueden lograr resultados similares.
Derrames pleurales malignos
El derrame pleural maligno se asocia con mal pronóstico y una mediana de supervivencia de 4 a 7 meses desde el momento del diagnóstico
Los derrames pleurales malignos son la segunda causa de derrame exudativo y la principal causa de exudados en los pacientes sometidos a toracocentesis, con una mortalidad hospitalaria estimada del 11,6%. La mayoría de los derrames pleurales malignos se deben al cáncer de pulmón, el cáncer de mama y el linfoma; se estima que el 15% de los pacientes con cáncer de pulmón tendrá un derrame pleural maligno en la presentación y hasta el 50% desarrollará un derrame pleural maligno durante el curso de su enfermedad.
El derrame pleural maligno se asocia con mal pronóstico y una mediana de supervivencia de 4 a 7 meses desde el momento del diagnóstico. Incluso en los pacientes cuyos derrames se consideran "demasiado pequeños" para ser drenados, la supervivencia es significativamente más corta que en los pacientes sin ningún tipo de derrame.
La supervivencia depende principalmente del subtipo de tumor, siendo los de peor pronóstico los cánceres de pulmón y gastrointestinales (mediana de supervivencia, 2 a 3 meses). En general, el mejor pronóstico lo tienen el mesotelioma y los cánceres hematológicos, con una supervivencia de casi 1 año.
Para tratar apropiadamente a los pacientes con derrames pleurales malignos neoplásicos es importante comprender los mecanismos por los cuales los derrames pleurales causan disnea. Es raro encontrar una hipoxemia importante.
Generalmente, la disnea relacionada no es un problema pulmonar secundario al colapso pulmonar o a una reducción en la función pulmonar. Por el contrario, es un problema de la pared torácica causado por el diafragma desplazado caudalmente, lo cual es mecánicamente desventajoso por su relación longitud-tensión.
El origen de la disnea es importante, ya que la mayoría de los interrogantes clínicos relevantes después de una toracocentesis de gran volumen es: "¿Ha mejorado la respiración del paciente?" y "¿Se reexpidió por completo el pulmón?" Si el paciente no se siente mejor después de la toracocentesis, la causa de la disnea es otra (por ej., embolia pulmonar o carcinomatosis linfangítica). En tales casos, deben realizase más pruebas diagnóstico.
Sin embargo, no se deberían realizar procedimientos que aborden el espacio pleural. Si la disnea se ha aliviado con la toracentesis, al menos el derrame contribuía en gran medida a la disnea; la disnea puede disminuir independientemente de si el pulmón ha vuelto a expandirse. En este caso, se puede considerar la realización de una pleurodesis, la colocación de un catéter pleural tunelizado o una combinación, mientras que, si el pulmón no se ha expandido, el tratamiento de elección es el catéter pleural tunelizado.
Los catéteres pleurales tunelizados son tubos de calibre pequeño que se tunelizan por vía subcutánea en el espacio pleural, pudiéndose colocar en forma ambulatoria, y permiten que los pacientes o los cuidadores drenen el líquido pleural sin necesidad de recurrir a procedimientos invasivos adicionales.
Debido a que al menos el 30% de los pacientes con derrame pleural maligno no experimentan la reexpansión pulmonar, la cual puede no ser evidente incluso en el momento de la toracoscopia, antes de decidir la terapia definitiva puede ser importante realizar una toracentesis de gran volumen.
Los objetivos del tratamiento de pacientes con derrame pleural maligno son mejorar la calidad de vida, principalmente minimizando la disnea, los procedimientos pleurales y, la necesidad de visitas repetidas al hospital o al médico. Dado el mal pronóstico de estos pacientes, se recomienda la paliación precoz definitiva de la pleura como se propone para las toracocentesis pleurales, que exponen al paciente tanto a riesgos y molestias.
El puntaje LENT (LDH en el líquido pleural, estado de rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG], relación neutrófilos-linfocitos en el suero, y tipo de tumor) permite estratificar con precisión a los grupos de pacientes de alto, moderado y bajo riesgo y puede ser útil para orientar el tratamiento.
Se asigna un puntaje de 0 para un nivel de LDH en el líquido pleural <1.500 UI/l y 1 punto para un nivel superior a ese umbral: Cero a 3 puntos corresponde a un estado de empeoramiento ECOG; 0 puntos para una proporción neutrófilo-linfocito sérica <9; 1 punto para una proporción superior a ese umbral y 0 a 3 puntos según el tipo de tumor.
Los puntajes totales de 0 o 1 son considerados de bajo riesgo y se asocian con una mediana de supervivencia de 319 días, en comparación con una mediana de supervivencia de 130 días en la categoría de riesgo medio (2 a 4 puntos) y 44 días en la categoría de alto riesgo (5 a 7 puntos).
Para los pacientes de alto riesgo, puede ser más útil un enfoque menos invasivo, como la colocación de un catéter pleural tunelizado o incluso la toracocentesis, mientras que los pacientes que se consideran de bajo riesgo se pueden tratar con catéteres pleurales tunelizados, pleurodesis o una combinación de estos. Cuando se discuten las opciones para los pacientes con pulmones expandibles, deben tenerse en cuenta los riesgos y los beneficios de cada procedimiento.
Los beneficios de los catéteres pleurales tunelizados incluyen la mejoría clínicamente significativa de la disnea, la posibilidad de ser colocados en forma ambulatoria y la capacidad de muchos pacientes y familiares para cuidar el catéter en el domicilio. Sin embargo, los pacientes necesitan drenar tal catéter repetidamente hasta que el derrame se resuelve o hasta la muerte.
Se estima que casi el 50% de los pacientes se produce una pleurodesis espontánea. La pleurodesis ocurre aproximadamente 60 días después de la inserción del catéter. Sus beneficios son el gran alivio de la disnea y la falta de necesidad de manejar el catéter.
Sin embargo, muchos centros mantendrán a los pacientes en el hospital, de 3 a 5 días después de la instilación de talco, para que se produzca fusión de la superficie pleural, existiendo un pequeño riesgo de hipoxemia transitoria cuando se utiliza talco no graduado.
En cuanto al tratamiento de los derrames persistentes, un ensayo aleatorizado no ciego examinó el resultado de la pleurodesis con catéter pleural tunelizado vs. pleurodesis con talco líquido y no mostró diferencias significativas en la disnea o la calidad de vida. Los pacientes del grupo tratado con talco se sometieron a más procedimientos adicionales, mientras que los pacientes del grupo tratado con catéter pleural tunelizado tuvieron mayor incidencia de efectos adversos no graves.
Aunque suele haber temor de derivar al paciente, la infección relacionada con el catéter pleural tunelizado ocurre aproximadamente en el 5% de las veces, y usualmente puede ser tratada sin retirar el catéter.
Los resultados de los ensayos sugieren que la combinación de catéter pleural tunelizado con agentes esclerosantes (talco o nitrato de plata), así como el drenaje diario, puede dar como resultado una permanencia más corta del catéter. Los autores recomiendan que, como en todos los procedimientos, se discutan detalladamente con el paciente, tanto los riesgos como los beneficios y las alternativas, y que la terapia sea personalizada.
Trasudados complicados
Los trasudados más comunes son los provocados por la Insuficiencia cardíaca congestiva, la cirrosis y el síndrome nefrótico. Aunque a menudo se consideran condiciones benignas, recientemente se ha demostrado que los derrames asociados a la insuficiencia cardíaca congestiva, la insuficiencia hepática y la insuficiencia renal se asocian con tasas de mortalidad a 1 año del 50%, 5% y 46%, respectivamente.
Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva y derrame pleural tienen un riesgo de muerte al año similar al de los pacientes internados en la unidad de cuidados intensivos con insuficiencia cardíaca aguda descompensada; los pacientes con  hidrotórax hepático tienen un riesgo de muerte similar al de los pacientes con un puntaje de 20 a 29 en el Model for End-Stage Liver Disease (MELD)en etapa terminal (una indicación típica para trasplante; puntajes MELD de van de 6 a 40 siendo los puntajes más elevados indicadores de una enfermedad hepática más avanzada) y los pacientes con insuficiencia renal y derrame tienen un riesgo de muerte al año tres veces superior en los pacientes sometidos a hemodiálisis sin derrame.
Aunque en la mayoría de los pacientes los trasudados pueden ser manejados con el tratamiento de la enfermedad subyacente, los derrames refractarios merecen una pronta y agresiva paliación pleural para disminuir la repetición de los procedimientos y la disnea, y maximiza la calidad de vida.
Como en los derrames pleurales malignos, puede estar indicada la colocación de catéteres pleurales tunelizados, la pleurodesis, o ambas, los autores recomiendan una cuidadosa discusión con los equipos especializados (por. ej., hepatología y trasplante de hígado) para desarrollar un plan multidisciplinario.
Conceptos actuales en el tratamiento del neumotórax
Hasta en el 70% de los pacientes clínicamente estables, el neumotórax puede tratarse con aspiración con aguja simple, que evita la hospitalización
Tradicionalmente, el neumotórax ha sido clasificado como primario (sin enfermedad pulmonar subyacente), secundario (por una enfermedad pulmonar subyacente), traumático y iatrogénico. Debido a los avances en la imagenología torácica (TC y toracoscopia), se ha comprobado que los pacientes con neumotórax que previamente habían sido considerados libres de enfermedad tienen cambios pulmonares símil enfisema y aumento de la porosidad pleural, o defectos en la pleura visceral que son independientes de ampollas o b0ullas.
Estos hallazgos sugieren que la distinción entre el derrame primario y secundario quizás es una construcción artificial y el tratamiento debe estar basado en el tamaño del neumotórax y los síntomas del paciente. Por otra parte, no hay una definición estándar del tamaño del neumotórax; el American College of Chest Physicians define como "grande" al neumotórax con una distancia =3 cm desde el vértice del pulmón hasta la cúpula de la pared torácica, mientras que la British Thoracic Society lo define como una distancia intrapleural de al menos 2 cm en el nivel del hilio.
De hecho, el acuerdo sobre el tamaño basado en estas definiciones solo ocurre en menos del 50% de las veces en los entornos clínicos, lo que conduce a una variación sustancial en las recomendaciones terapéuticas.
Hasta en el 70% de los pacientes clínicamente estables, el neumotórax puede tratarse con aspiración con aguja simple, que evita la hospitalización. Al igual que en el derrame paraneumónico y el empiema, las guías actuales recomiendan el uso de tubos de calibre pequeño (14-French) en lugar de tubos de gran calibre para los pacientes con neumotórax que no han respondido al tratamiento, o no son candidatos para la aspiración con aguja simple.
Este último grupo incluye a los pacientes que viven lejos del centro de atención, que tienen un mínimo apoyo social, o padecen una enfermedad pulmonar subyacente más importante. En los últimos años, existe una tendencia terapéutica más conservadora que reserva el tratamiento quirúrgico para los pacientes con mayor riesgo de derrame recurrente.
Se ha demostrado que el monitoreo de las fugas de aire mediante dispositivos digitales reduce la cantidad de días que tiene que permanecer colocado un tubo torácico y acorta la duración de la estancia hospitalaria después la lobectomía o la segmentectomía.
Cuando los pacientes con neumotórax son tratados con tubos torácicos, el pulmón suele expandirse y la fuga de aire cesa en 3 días. Si el pulmón no se expande por completo dentro de los 3 a 5 días, está indicada la toracoscopia, en la cual se engrapan las ampollas y se intenta crear una pleurodesis, generalmente con abrasión pleural. Otro método de tratamiento de la fuga de aire prolongada es instilar 1 ml/kg de peso corporal de la propia sangre del paciente a través del tubo torácico.
Una alternativa es la pleurodesis, que puede hacerse mediante la instilación de un agente esclerosante o la colocación de esclerosante unidireccional endobronquial, con el fin de reducir el flujo de aire a través de la pleura visceral. Las válvulas se remueven después de la cicatrización del defecto pleural, típicamente a las 6 semanas.
Después de que un paciente tuvo un neumotórax espontáneo, la probabilidad de una recurrencia excede el 50%. La prevención de la recurrencia es clave, especialmente en los pacientes con una función pulmonar marcadamente disminuida, en quienes la recurrencia puede ser fatal. Luego de la primera recurrencia del neumotórax, la probabilidad de una segunda recurrencia es muy elevada.
Las tasas de recurrencia pueden reducirse a casi el 25% si se introduce un agente como talco o doxiciclina a través de un tubo torácico, y puede reducirse más del 5% con la toracoscopia y la insuflación de talco, el grapado de las ampollas o la abrasión pleural, para crear una pleurodesis. Sin embargo, la bullectomía sola, sin intentar la pleurodesis, se asocia con una tasa más elevada de recurrencia, y por lo tanto la pleurodesis siempre debe ser considerada como parte integral del procedimiento.
Áreas para futuras investigaciones
En los últimos años se han sido publicado grandes ensayos multicéntricos, aleatorizados, desde centros que tienen servicios clínicos y de investigación pleural importantes.
Los resultados pueden lograr el mejoramiento de las pruebas de diagnóstico etiológico del derrame pleural; contar con más compuestos para disminuir la tasa de producción de fluido pleural o aumentar la tasa de reabsorción del líquido pleural, lo que se ha conseguido con la pleurodesis y mayor desarrollo de los servicios de neumología intervencionista y multidisciplinarios dedicados a las enfermedades pleurales.
Por otra parte, se aproximan los ensayos que investigan el efecto clínico de la manometría pleural, los estudios para comprender mejor la farmacodinámica de los fármacos usados en el espacio pleural, y la investigación de cómo la enfermedad pleural está relacionada con la composición genética de los pacientes afectados.
También están siendo investigados los resultados centrados en el paciente (y en el cuidador), como el efecto sobre la calidad de vida diaria, La enfermedad pleural sigue siendo un problema clínico común, y el mejoramiento de la evaluación y el tratamiento multidisciplinarios maximizará la atención de los pacientes.
Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti

martes, 21 de agosto de 2018

Una mujer de 63años con disnea de esfuerzo

Mujer de 63 años con disnea de esfuerzo.


Una mujer de 63 años fue admitida al hospital debido a disnea de esfuerzo.
La paciente había estado en su habitual estado de salud hasta aproximadamente 3 semanas antes de la internación, cuando comenzó a presentar disnea. Aproximadamente 1 semana más tarde comenzó a presentar opresión precordial al esfuerzo, así como un dolor quemante en la región subescapular izquierda que se irradiaba al brazo izquierdo y que se aliviaba con masajes, acetaminofen e ibuprofeno.
La disnea gradualmente aumentó en severidad, hasta producir franca limitación y respiraciones dificultosas al subir por escalera un piso, o mover algunos metros una silla de jardín. Ella presentaba tos seca pero no fiebre, escalofrios, hemoptisis, náuseas, vómitos, diaforesis, sudores nocturnos, pérdida de peso, anorexia, dolor articular, o rash.
La tarde antes de la internación, la paciente concurrió al departamento de emergencias de un hospital debido a su disnea progresiva. En el examen, impresionaba en buen estado. El dolor subescapular era de 3 en una escala de 0 a 10 en la que 10 es el dolor más severo. La presión sanguínea era de 104/72, el pulso de 105 por minuto, la temperatura de 36,4ºC, la frecuencia respiratoria 20 latidos por minuto, y la saturación de oxígeno de 93% mientras respiraba aire ambiente. Había rales en ambos campos pulmonares hasta la mitad de ambos hemitórax. El resto del examen era normal. Un análisis de sangre arterial, mientras el paciente respiraba aire ambiente reveló un pH de 7,40, una PCO2 DE 38 mmHg una PO2 de 69 mmHg. Otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Un electrocardiograma reveló taquicardia sinusal pero era por otro lado normal. Una Rx de tórax reveló una enfermedad del espacio aéreo leve en ambos pulmones, sin derrame pleural; el corazón era de tamaño normal. 







Tabla 1. Resultado de los tests de laboratorio.

Clickear sobre la imagen para ampliarla.











Una TAC de tórax mostró múltiples infiltrados periféricos en ambas bases. La vía aérea central estaba libre; la arteria pulmonar era de 2,2 cm de diámetro, y no había evidencias de embolia pulmonar o linfadenopatía. Fue internada en este hospital.
La paciente había tenido colitis ulcerosa por más de 10 años, con episodios recurrentes de calambres abdominales, diarrea, tenesmo, urgencia evacuatoria, y moco. Ella había sido tratada con balsalazida, enemas de hidrocortisona, azatioprina, y cursos cortos de prednisona oral. Nueve meses antes, presentó una diarrea hemorrágica persistente, que no respondió a prednisona; 6 meses antes de la internación actual, se suspendió la prednisona. Un test cutáneo para tuberculosis fue negativo; se hizo un curso de 90 días de azatioprina diaria e infusiones mensuales de infliximab. La dosis más reciente de infliximab había sido administrada 15 días antes de la internación actual. Se hicieron colonoscopías regularmente las cuales mostraron pancolitis sin evidencias de displasia. Había antecedentes de osteoporosis, sinusitis, y bronquitis. En el momento de inicio de los síntomas, ella vivía con su esposo en el sudeste de los EE UU, y había estado expuesta a humo por incendios en el área que habitaba. Durante los 6 meses precedentes había viajado al sudoeste de los EE UU, y había estado en contacto con una persona que tomaba antibióticos por presentar bronquiectasias. Diez días antes de la internación, hacia finales de la primavera, ella había viajado en auto y en una embarcación hacia una isla cercana a las costas de Massachusetts, regresando 6 días antes de la internación. Ella tomaba menos de un vaso de vino diario, había dejado de fumar 30 años antes, y tenía un perro.
No había exposición a tuberculosis o a pájaros, y no refería picaduras recientes de insectos o garrapatas. Otras medicaciones incluian balsalazida disódica, ibandronato, y estrógenos conjugados. No refería alergias a ninguna medicación.
En el examen, la presión arterial era de 130/74 mmHg, el pulso de 88 por minuto, la frecuencia respiratoria era de 16 por minuto, y la saturación de oxígeno de 95% mientras respiraba 2 litros de oxígeno suplementario por cánula nasal. Se auscultaban rales en la mitad inferior de ambos pulmones. No había dolor a la palpación de la escápula derecha o el brazo. El resto del examen era normal. Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
En el departamento de emergencias, se le administró furosemida intravenosa. Una Rx de tórax reveló opacidades en ambos lóbulos inferiores que se interpretaron como neumonía. Durante las siguientes 5 horas, la presión disminuyó a 86/54 mm Hg. Se le administró levofloxacina intravenosa, y se la expandió con líquidos, con lo cual la presión arterial aumentó a 101/52 mm Hg.
Un neumonólogo consultado encontró escasas sibilancias inspiratorias en los lóbulos superiores de ambos pulmones, roncus en ambos lóbulos inferiores, y disminución del timpanismo a la percusión de la base del pulmón derecho. No había egofonía. Las yugulares se visualizaban ingurgitadas a una altura de 6 cm mientras la paciente estaba sentada en un ángulo de 30º. El resto del examen era normal. Se enviaron muestras de sangre para cultivo.
La paciente fue admitida a una habitación del hospital con presión negativa. Se discontinuó la levofloxacina debido a náuseas; continuó con oxígeno suplementario, estrógenos, y balsalazida; se le aplicó una dosis de ondasentron, y se comenzó con azitromicina y ceftriaxona. Los análisis de muestras obtenidas de la mucosa nasal fueron negativas para antígenos de adenovirus; influenza A y B; parainfluenza 1, 2, y 3, y virus sincitial respiratorio, muestras de orina negativas para antígeno de Legionella pneumofila serogrupo 1. Se llevó a cabo un test de tuberculina.
Al día siguiente, una TAC de tórax, llevada a cabo después de la administración de sustancia de contraste, reveló opacidades en “vidrio esmerilado” bilaterales, principalmente concentrados en las bases pulmonares.
Un test de ANCA por inmunofluorescencia indirecta, mostró un patrón de tinción interpretado como no característico de vasculitis asociadas a ANCA. Al día siguiente, después de 48 horas, el test de tuberculina era negativo. Durante los 3 primeros días de internación, los intentos de rescatar una muestra de esputo para análisis fueron infructuosos.
El 4º día de hospital, se llevó a cabo una broncoscopía. La vía aérea parecía normal; el examen citológico de una muestra de lavado broncoalveolar (BAL), obtenido del lóbulo inferior derecho reveló células columnares bronquiales, macrófagos pulmonares, y evidencias de inflamación crónica, sin células malignas. El recuento de glóbulos blancos en el líquido de BAL fue de 280 células /mm3, con 53% de linfocitos, 1% de neutrófilos, 9% de monocitos, 15% de eosinófilos, 1% de basófilos, y 21% de células no hemáticas. No se observaron microorganismos. Los resultados de los tests de ácidos nucleicos para Mycoplasma pneumoniae, pneumocistis, y antígenos de adenovirus, influenza A y B, virus sincitial respiratorio y parainfluenza 1, 2, y 3 fueron negativos. La evaluación de los marcadores de superficie celular por citometría de flujo reveló 66% de linfocitos, sin evidencias de células-B monoclonales ni poblaciones inusuales de células-T. El líquido del BAL fue cultivado.
La disnea de esfuerzo persistió. Cuando transitoriamente se discontinuó el oxígeno suplementario, la saturación de oxígeno disminuyó a entre 85% y 90%.
El 7º día de internación se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.

Cuál es el Diagnóstico? 


Diagnóstico Diferencial.
Una Rx de tórax en la internación mostró volúmenes pulmonares normales con opacidades multifocales periféricas bilaterales, en los lóbulos inferiores, sin evidencias de derrame pleural. La silueta cardíaca era normal. La TAC de alta resolución de tórax llevada a cabo al día siguiente confirmó la presencia de opacidades bilaterales en vidrio esmerilado, más prominentes en las bases (Figuras 1 A y 1 B), sin distorsión de la arquitectura ni bronquiectasias por tracción.


Figura 1. TAC de Alta Resolución Pulmonar al Ingreso.

Opacidades periféricas en “vidrio esmerilado” (Panel A y B) más predominantes en las bases.














Esta mujer de 63 años, con colitis ulcerosa, que está recibiendo infliximab y balsalazida, presenta una enfermedad respiratoria de 3 semanas de evolución, caracterizada por disnea de esfuerzo, hipoxemia, rales, y sibilancias espiratorias, sin fiebre, ni recuento de glóbulos blancos elevados. Los estudios de imágenes muestran opacidades periféricas en “vidrio esmerilado”, evaluación de laboratorio para infección negativo, y un lavado broncoalveolar (BAL) con un número aumentado de linfocitos y eosinófilos. 




Hallazgos Importantes del Caso.


Yo enfatizaría algunos elementos salientes de este caso.


El primero es el “timing”: su enfermedad ha estado presente desde las últimas 3 semanas y no desde los últimos 3 días, sugiriendo un proceso subagudo, más que un proceso agudo como una neumonía.


El segundo es la naturaleza de sus sonidos respiratorios inspiratorios en el examen del tórax. La presencia de rales y sibilancias inspiratorias, en ausencia de sibilancias espiratorias sugiere un proceso focalizado en la región alveolar y bronquiolar.


Tercero, el recuento normal de glóbulos blancos, con estudios microbiológicos negativos también sugiere que esto no es una neumonía aguda.


Cuarto, la Rx de tórax muestra un infiltrado periférico, y la TAC muestra opacidades en “vidrio esmerilado”


Las opacidades en “vidrio esmerilado” se definen como una zona de atenuación aumentada en pulmón, con márgenes bronquiales y vasculares preservados, en contraste a la consolidación, en la que los márgenes vasculares y bronquiolares son borrosos. Histológicamente, las opacidades en “vidrio esmerilado” corresponden a llenado parcial del espacio aéreo, engrosamiento intersticial, atelectasia parcial, y aumentado volumen capilar de los pulmones. (1) El diagnóstico diferencial de las opacidades en “vidrio esmerilado” es muy amplia. (2)
Finalmente, los resultados del BAL será tremendamente útil en afinar nuestro diagnóstico diferencial.
El BAL fue popularizado en la década de 1980, no mucho tiempo después del desarrollo de la técnica de la broncoscopía de fibra óptica. El BAL es descripto como “una ventana al pulmón” debido a que el material que se obtiene, es como prolongar la mirada hacia zonas más distales de la vía aérea, lo que nos permite interpretar aspectos de la pequeña vía aérea y aproximadamente 1 millón de alvéolos. Los hallazgos del BAL, a menudo complementan a la histopatología. (3) El BAL es ampliamente usado como herramienta diagnóstica debido a que es seguro, y, a menudo puede establecer una diagnóstico definitivo en pacientes con trastornos pulmonares tales como proteinosis alveolar, la hemorragia alveolar difusa, tumores malignos, y una variedad de infecciones oportunistas. Típicamente, 85 a 93% de las células en el lavado broncoalveolar son macrófagosaproximadamente 10% son linfocitos, y menos de 2% son neutrófilos y eosinófilos (4) (Tabla 2)



Tabla 2. Análisis del BAL de Acuerdo al Recuento Celular Diferencial.

En este caso hay un aumento del recuento celular total, y en la fracción de linfocitos y eosinófilos, y no había organismos infecciosos; esos hallazgos son consistentes con una enfermedad respiratoria subaguda.

Dos preguntas ayudan al marco del diagnóstico diferencial en esta paciente:


1) Porqué esta paciente está enferma?
2) Porqué está enferma en este momento?(5)

Las respuestas a esas preguntas las obtendremos de analizar su enfermedad actual, en el contexto de varios factores: su estado de inmunocompromiso (ya que está recibiendo medicación fuertemente inmunosupresora), su colitis ulcerosa de base, la medicación que está recibiendo, para tratar su enfermedad de base (independientemente de su estado inmune), y procesos independientes que no estén relacionados con la colitis ulcerosa ni con la medicación.

Inmunosupresión.

La paciente recientemente comenzó con infliximab, un anticuerpo monoclonal quimérico del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) que es beneficioso como terapia de inducción de la remisión y mantenimiento de la colitis ulcerosa. (6) El infliximab es un potente agente inmunosupresor, y numerosos reportes documentan un riesgo aumentado de infección asociado con su uso, incluyendo infecciones por micobacterias y otras bacterias (por ej listeria, neumococos, legionella, salmonella, y bartonella), hongos (por ej histoplasma, coccidioides, cándida, pneumocystis, aspergillus, y sporothrix), y virus (por ej herpes simplex, varicella-zoster, y citomegalovirus). (7,8) En el 2001, la FDA colocó en la lista de black-box warning al infliximab, advirtiendo del riesgo de infecciones serias y potencialmente fatales.
En vista de la seriedad de esas infecciones y la necesidad de terapias específicas, nosotros debemos considerarlas en primer término en nuestro diagnóstico diferencial. De la lista de infecciones oportunistas a considerar, aquellas que más frecuentemente causan infiltrados pulmonares son la tuberculosis, pneumocystis, CMV, y otras infecciones virales. Este paciente tenía una reacción cutánea negativa para tuberculina antes de recibir infliximab. Durante su enfermedad de 3 semanas, ella nunco tuvo fiebre ni recuento de blancos elevados; no tenía evidencias clínicas de tuberculosis extrapulmonar ni diseminada en su columna, sistema nervioso central, u orina, por ejemplo; y además el BAL fue negativo para micobacterias. Por lo tanto, no creo que su enfermedad tenga que ver con tuberculosis diseminada.
Aunque esta paciente tenía antecedentes de exposición que podría preocuparnos por la posibilidad de hongos como histoplasma, coccidioides, y aspergillus, ella no tuvo fiebre, recuento elevado o reducido de glóbulos blancos, o neumonía focal, y además tuvo un cultivo negativo del BAL que fue llevado a cabo para identificar elementos fúngicos. Más aún, los tests serológicos para hongos, Beta-D- glucano y galactomanano, fueron negativos. Esos tests tienen valor predictivo negativo de 99% para infecciones fúngicas oportunistas (excepto para criptococo y zygomicetos), haciendo que estas infecciones (histoplasmosis, coccidioidomicosis, y aspergilosis) sean muy poco probables.La condición radiográfica y clínica de este paciente es compatible con neumonía por pneumocystis, que ha sido reportada en pacientes que reciben infliximab. Sin embargo, el BAL es un test extremadamente sensible para neumocystis, y la combinación de BAL negativo y beta-D-glucano hacen a este diagnóstico improbable. Finalmente, CMV y otros virus pueden presentarse con este cuadro clínico radiológico; sin embargo, no se documentó fiebre, o recuento anormal de glóbulos blancos, y los estudios de BAL(incluyendo citopatología) y estudios séricos no sugieren infección viral. (3) A pesar del efecto del infliximab en su estado inmune, yo no creo que la enfermedad de este paciente sea causada por una infección oportunista.


Complicaciones Pulmonares de la Colitis Ulcerosa.

Si la enfermedad no es causada por una infección oportunista, puede ser el resultado de una manifestación pulmonar de la colitis ulcerosa? La colitis ulcerosa puede afectar el pulmón en forma de vasculitis, enfermedad intersticial, neumonía organizativa criptogenética (NOC) antiguamente llamada bronquiolitis obliterante con neumonía en organización (BOOP), enfermedad tromboembólica, pleuritis, y bronquiectasias; Sin embargo, el compromiso pulmonar es lejos menos común que el compromiso articular, piel, ojos, o sistema hepatobiliar. Más aún, las manifestaciones pulmonares de la colitis ulcerosa han sido dificultosas de diferenciar de reacciones a drogas usadas para tratar la colitis ulcerosa. (10) En ausencia de otras manifestaciones extraintestinales y debido a la dificultad en diferenciar esto de enfermedad relacionada a drogas, yo enfocaré el cuadro y trataré de explicar porqué pienso que esta enfermedad está más relacionada a su medicación.



Enfermedades Pulmonares Relacionadas con las Medicaciones.

Las enfermedades pulmonares relacionadas a las medicaciones, típicamente se presentan ya sea en forma aguda, o en forma subaguda. (11)

Las enfermedades que se presentan en forma aguda incluyen el daño alveolar difuso, y la neumonía eosinofílica.El daño alveolar difuso, clásicamente causado por agentes citotóxicos, se presenta radiográficamente como una consolidación bilateral difusa del espacio aéreo, y en el líquido del BAL hay predominancia de neutrófilos.


La neumonía eosinofílica aguda es usualmente idiopática, pero ha sido descripta en respuesta a fumar cigarrillos y al uso de minociclina. (12) Es una enfermedad febril aguda, con síntomas respiratorios prominentes, incluyendo fallo respiratorio. Las radiografías muestras infiltrados bilaterales periféricos en “vidrio esmerilado”, y el líquido del BAL tiene una alta proporción de eosinófilos (más de 25%).
Ni el daño alveolar difuso, ni la neumonía eosinofílica aguda son compatibles con la presentación clínica ni con los resultados del BAL en este caso.

La manifestación histopatológica de la enfermedad pulmonar inducida por drogas de presentación clínica subaguda, incluye la neumonía intersticial no específica, y la neumonía organizativa criptogenética (NOC). (11,12)

Radiográficamente, la neumonía intersticial no específica está caracterizada por opacidades en “vidrio esmerilado” de distribución en parches con predominancia en las bases, como se vió en este paciente. La fibrosis crónica, con bronquiectasias por tracción pueden desarrollar. El líquido del BAL, revela linfocitosis. El nivel elevado de eosinófilos (aunque no en el nivel de la neumonía eosinofílica) puede estar presente.
La neumonía organizativa criptogenética puede ser una manifestación de enfermedad pulmonar inducida por drogas. (13) Radiográficamente la NOC es similar a la enfermedad de este paciente, con opacidades en “vidrio esmerilado” en parches bilaterales, a menudo con consolidación. Los infiltrados tienden a ser predominantemente periféricos en los lóbulos inferiores, con una distribución subpleural y peribronquial. El líquido del BAL muestra un aumento del recuento celular con predominancia de linfocitos, a menudo con eosinófilos y neutrófilos.
La presentación clínico radiográfica de este paciente, y los resultados del BAL son entonces consistentes con neumonía intersticial no específica o neumonía organizativa criptogenética.

Están asociadas, tanto la balsalazida como el infliximab a enfermedad pulmonar inducida por drogas?
La balsalazida es una prodroga de aminosalicilato que es metabolizada en el colon para liberar la forma activa, el ácido 5-aminosalicílico o mesalamina. La mesalamina es esencialmente sulfasalazina sin sulfa. La balsalazida es tan efectiva como la mesalamina o la sulfasalazina para la colitis ulcerosa leve a moderada, pero con una tasa de efectos adversos más aceptable. (14) Los efectos tóxicos de la sulfasalazina y la mesalamina en los pulmones han sido reportados en más de 50 pacientes, principalmente en aquellos con colitis ulcerosa. (15) La mayoría de los pacientes tuvieron enfermedad pulmonar intersticial no específica o neumonía organizativa criptogenética, (16) con elevado nivel de linfocitos y eosinófilos. Muchos pacientes tienen fiebre y eosinofilia periférica, que no están presentes en este paciente.
Infliximab también ha estado implicado recientemente como causa de enfermedad pulmonar intersticial inducida por drogas, incluyendo la neumonía eosinofílica. (16) En contraste con nuestro paciente, la mayoría de los pacientes reportados estaban también recibiendo metotrexato, una droga que es conocida por su toxicidad pulmonar. El infliximab ha sido también reportado como causante de linfoma, que puede estar presente como enfermedad subaguda con opacidades en “vidrio esmerilado” Sin embargo, la citometría de flujo del BAL no fue consistente con linfoma.


Enfermedad Pulmonar Intersticial Idiopática.


Finalmente, es posible que la enfermedad de este paciente no estuviera relacionada ni con la colitis ulcerosa ni con la medicación. Los diagnósticos más probables, que explican tanto la enfermedad subaguda, los cambios radiográficos y los hallazgos del BAL, son la neumonía atípica o una enfermedad pulmonar intersticial idiopática. La neumonía es improbable dado la ausencia de fiebre y la evaluación microbiológica negativa. La neumonía intersticial no específica o la neumonía organizativa criptogenética, pueden presentarse esporádicamente sin ninguna causa precipitante.
La neumonitis por hipersensibilidad o la alveolitis alérgica extrínseca debido a la inhalación de antígenos orgánicos, polvos, o toxinas (por ej pulmón de granjero, pulmón de las tuberías, o el pulmón de los criadores de pájaros) aparecen en las radiografías como opacidades en “vidrio esmerilado” en parches periféricos, y el líquido del BAL muestra marcada linfocitosis. Ambas entidades pueden explicar los hallazgos de nuestra paciente. (4) Sin embargo, ella no tiene antecedentes de exposición a tales materiales orgánicos.

Resumen.

Porqué esta paciente tiene esta enfermedad, y porqué la tiene en este momento?
Yo creo que ella tiene neumonía organizativa criptogenética o neumonía intersticial no específica debido enfermedad pulmonar inducida por drogas, más probablemente relacionada a balsalazida o infliximab. Yo creo que el procedimiento diagnóstico fue una biopsia para descartar infección y permitir un diagnóstico histopatológico, que será importante en determinar el plan terapéutico tanto para la enfermedad pulmonar como para la colitis ulcerosa. El examen de la biopsia transbronquial obtenida por broncoscopía por fibra óptica es usualmente inadecuada para el diagnóstico de enfermedad pulmonar intersticial.

Nosotros pensamos que una enfermedad pulmonar inducida por drogas, era el diagnóstico más probable, y nos inclinamos por el infliximab, debido a que era una droga nueva para ella.

Diagnóstico Clínico:
Enfermedad Pulmonar inducida por drogas, infliximab o balsalazida.

Discusión Patológica.

El procedimiento diagnóstico fue una biopsia a cielo abierto de pulmón. El pulmón estaba difusamente anormal (Figura 2 A ), con un componente tanto intersticial como alveolar. El componente intersticial era un infiltrado linfocitario con ensanchamiento de las paredes alveolares y los septos. El componente del espacio aéreo era un infiltrado eosinofílico que llenaba los alvéolos y los ductos alveolares (Figura 2 B) Había edema llenando algunos espacios alveolares. Algunas regiones del pulmón mostraban cicatrices, incluyendo cicatrices bronquiolares con fibrosis y Lambertosis (extensión distal del epitelio respiratorio hacia los alvéolos adjacentes, también conocido como metaplasia bronquiolar multifocal) (Figura 2 C), así como metaplasia escamosa alrededor de bronquiolos cicatrizados (Figura 2D). No había evidencias de infección ni de neumonía organizativa criptogenética.




Figura 2. Biopsia de Pulmón (Hematoxilina-Eosina)
Panel A muestra enfermedad pulmonar difusa que afecta los espacios aéreos alveolares y el intersticio. Los alvéolos están expandidos por un infiltrado mixto de histiocitos y 
eosinófilos (Panel B). El Panel C muestra extensa fibrosis intersticial cicatrizal, con extensión distal del epitelio respiratorio (Lambertosis). El Panel D muestra cicatrización peribronquial con marcada metaplasia escamosa.
Dado que las drogas que ella había recibido y los antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, el diagnóstico diferencial incluyó los trastornos pulmonares que pueden ser vistos en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y las varias reacciones por drogas que pueden ocurrir en el pulmón (Tabla 3)




Tabla 3. Manifestaciones de Enfermedades Pulmonares Debidas a Reacciones a Drogas, y Manifestaciones Pulmonares de las Enfermedades Inflamatorias Intestinales.





Hay alguna superposición, en la neumonitis granulomatosa, la neumonitis intersticial (incluyendo la neumonitis intersticial no específica), y la neumonía organizativa (incluyendo neumonía organizativa criptogenética) que pueden ocurrir en ambos contextos.
Los pacientes que reciben infliximab y presentan neumonitis, a menudo se las interpreta como secundaria a la enfermedad de base, sea esta una enfermedad inflamatoria intestinal o artritis reumatoidea o debida a otras drogas, particularmente metotrexate. En este caso, el diagnóstico anatómico es neumonitis intersticial linfocitaria y neumonía histiocítica con eosinófilos. Aunque el hallazgo de un infiltrado linfocítico intersticial es consistente con el diagnóstico de neumonitis intersticial no específica, la presencia de eosinófilos y exposición conocida a drogas es más consistente con reacción por hipersensibilidad a drogas tales como infliximab. La histopatología de la neumonitis por hipersensibilidad está pobremente descripta en la literatura. Yo he visto otros dos pacientes con la combinación observada aquí (una neumonitis interstical linfocitaria y una neumonía histiocítica, sin componente granulomatoso. En resumen, los hallazgos en este caso son consistentes con reacción a drogas o a una reacción por hipersensibilidad, tal como neumonitis por infliximab.

Nosotros comenzamos con corticosteroides inmediatamente. Ella tuvo un mejoramiento dramático; dentro del mes no necesitó más oxígeno suplementario y dentro de las 6 semanas a 2 meses, ella caminaba sin ningún síntoma, mientras continuaba tomando 40 mg de prednisona por día. Nosotros bajamos la dosis, quizás demasiado rápidamente, y después de estar tomando 25 mg durante 1 a 2 semanas, sus síntomas recurrieron, incluyendo la hipoxemia. Ella tuvo otro dramático mejoramiento después de aumentar la prednisona a 40 mg. Ahora los corticoides están siendo descendidos más lentamente. Ella se siente mejor y su función pulmonar ha vuelto a la normalidad.


Una TAC de tórax en el 9º día de hospital (Figura 3 A) muestra consolidación en ambos pulmones y derrame pleural bilateral. Una TAC repetida 2 semanas más tarde (Figura 3 B), después de la iniciación del tratamiento corticosteroideo, muestra resolución de las opacidades en “vidrio esmerilado” pero con desarrollo de distorsión arquitectural subpleural.




Figura 3. Imágenes de seguimiento en TAC.
Tres días después de la biopsia de pulmón, en el día 10 de internación, una TAC de alta resolución muestra consolidación bilateral y derrame pleural. Panel A). Una TAC 2 semanas más tarde (Panel B), muestra resolución de las opacidades en “vidrio esmerilado” y desarrollo de distorsión arquitectural.


Nosotros nos enfrentamos ante una situación clínica difícil, en parte debido a que no sabíamos qué medicación había causado la neumonitis. Discontinuamos la balsalazida, ya que ésta no había controlado la enfermedad, pero ella tenía una enfermedad severa que no respondía a otros agentes. Su colitis había respondido bien a los corticosteroides, pero queríamos una medicación alternativa. Es posible que ella pueda responder a tratamientos más prolongados con azatioprina o 6-mercaptopurina. El adalimumab, otro inhibidor del TNF-alfa, está en etapa de ensayo clínico para el tratamiento de la colitis ulcerosa. Nosotros no sabemos si el adalimumab provocaría la misma respuesta en esta paciente



Diagnóstico Final:
Neumonitis intersticial linfocitaria y neumonía histiocitaria con eosinófilos, hallazgos consistentes con hipersensibilidad a drogas, posiblemente debidas a infliximab.


Conclusiones Finales.

Más allá del diagnóstico definitivo de este caso, digamos que esta paciente de 63 años presentó un cuadro de disnea progresiva de 20 días de evolución, que comprometió severamente su capacidad funcional. Semejante grado de compromiso, generalmente no representa mayor dificultad diagnóstica para el médico en cuanto a la localización del problema, el órgano o los órganos involucrados, al mecanismo de la disnea, y la fisiopatología del cuadro.
En este caso, se hizo inicialmente un approach de diagnóstico diferencial de causas de disnea. La insuficiencia cardíaca se descartó rápidamente, a pesar de que la paciente presentaba rales hasta la mitad de ambos hemitórax, en base al resto del examen clínico, la ausencia de cardiomegalia, y la normalidad de los péptidos natriuréticos, sobre todo el BNP (péptido natriurético cerebral), que se ha transformado en una útil herramienta ,a la hora de categorizar pacientes con disnea (su normalidad descarta la causa cardíaca de la disnea en estos pacientes). Tampoco se observaron en la Rx de tórax, derrame pleural masivo, neumotórax hipertensivo, grandes condensaciones pulmonares, edema pulmonar etc, además de un infiltrado en “vidrio esmerilado” bibasal. El pH de 7,40 decartó acidosis metabólicacomo causa de su taquipnea, y el valor normal del hematocrito excluyó a la anemia como causa de disnea. El approach diagnóstico se completó con TAC, y angio TAC que descartaron embolia pulmonar (junto a un aumento muy leve de dímero-D), linfadenopatías, así como obstrucción de la vía aérea. La serología para virus influenza A y B, parainfluenza, adenovirus, Mycoplasma, y para Legionella pneumófila, descartaron distintas causas infecciosas virales y bacterianas . El galactomanano se solicitó por la probabilidad de aspergilosis invasiva en una paciente con cierto grado de inmunocompromiso por su enfermedad de base , y sobre todo por la medicación que recibía. Los ANCA por inmunofluorescencia y los anticuerpos anti PR3 y anti MPO se solicitaron para excluir vasculitis asociadas a ANCA, y el B D glucano por neumonía por P jiroveci.Más allá de la “exquisitez semiológica” del médico neumonólogo consultado, que en base a la presencia de sibilancias inspiratorias, ausencia de sibilancias espiratorias en presencia de rales, localiza el problema en la región alveolar y bronquiolar, la Rx de tórax y la TAC de tórax de alta resolución con contraste EV reveló “opacidades en vidrio esmerilado bilaterales principalmente en bases” , lo cual, sumado a la negatividad de los estudios ya mencionados, nos enfrenta a un síndrome de enfermedad pulmonar intersticial como causa de disnea.

Las enfermedades del intersticio pulmonar (ILD, interstitial lung disease), también conocidas como enfermedades difusas del parénquima pulmonar, son un grupo heterogéneo de enfermedades que afectan el intersticio pulmonar (el tejido y el espacio alrededor de los sacos alveolares de los pulmones). En él están incluidos el epitelio alveolar, el endotelio de los capilares pulmonares, la membrana basal capilar, y los tejidos perivasculares y perilinfáticos.
El advenimiento de la TAC de alta resolución pulmonar (TACAR), ha permitido estudiar en detalle estas estructuras, con una precisión casi “histológica”. A través de ella se puede observar claramente al llamado lobulillo pulmonar secundario (figura). El lobulillo pulmonar secundario es la unidad anatómica y funcional básica del pulmón. Está rodeada por los septos conectivos, y mide 1 a 2 cm, y constituido por 5 a 15 acinos pulmonares que contienen a los sacos alveolares don de se lleva a cabo el intercambio gaseoso.
El lobulillo pulmonar secundario contiene en su centro un pequeño bronquiolo llamado bronquiolo terminal, junto a la arteriola centrolobulillar (en azul).
Las venas (en rojo) y linfáticos pulmonares (amarillo) transcurren en la periferia del lobulillo en los septos interlobulillarres.
Bajo condiciones normales solo unos pocos de esos finos septos pueden ser visualizados. 
El compromiso del área centrolobulillar (esfera azul), se ve sobre todo en enfermedades del pulmón que entran a través de la vía aérea (por ej neumonitis por hipersensibilidad, bronquiolitis respiratoria, enfisema centrolobulillar). El compromiso de las áreas perilinfáticas (líneas amarillas) se ve en enfermedades localizadas en los linfáticos de los septos interlobulillares (sarcoidosis, linfangitis carcinomatosa, edema pulmonar).
Aunque no se pretende desarrollar aquí el tema de las enfermedades intersticiales del pulmón, digamos que la TACAR puede orientar definitivamente el diagnóstico en base a tres elementos como:

1) Patrón radiológico dominante (reticular, nodular, alta densidad, baja densidad).

2) Distribución dentro del lobulillo pulmonar secundario (centrolobulillar, perilinfático, al azar).

3) Distribución dentro del pulmón (regiones superiores, regiones inferiores, centrales o periféricos).

Es decir que frente a un cuadro de enfermedad pulmonar intersticial, debemos hacernos las siguientes preguntas:
Cuál es el patrón dominante (reticular, nodular, alta atenuación tipo vidrio esmerilado o tipo consolidación, baja atenuación como en el enfisema quístico)?
Donde se localiza el proceso dentro del lobulillo pulmonar secundario (centrolobulillar, perilinfático o al azar)?
Hay una predominancia de las zonas superiores, sobre las inferiores, o las centrales?

Hay hallazgos adicionales (derrame pleural, linfadenopatías, bronquiectasias por tracción)?

En base a estos hallazgos morfológicos, asociados a la historia clínica del paciente, es que se puede arribar a una aproximación diagnóstica con un alto nivel de certeza.
A mejorar este nivel de certeza pueden contribuir una diversidad de estudios que van desde los exámenes de laboratorios, hasta los exámenes funcionales respiratorios, estudios de volúmenes pulmonares, difusión etc, y el lavado broncoalveolar (BAL).

En muchas ocasiones se debe recurrir además a la biopsia pulmonar para un diagnóstico definitivo. El abordaje para la biopsia generalmente es biopsia a cielo abierto o toracoscópica, dejando a la biopsia transbronquial, de menor rédito diagnóstico, para situaciones con diagnóstico presuntivo de sarcoidosis o de linfangitis carcinomatosa.
En el caso de esta paciente se arribó al diagnóstico finalmente, recurriendo a la biopsia pulmonar a cielo abierto que condujo al diagnóstico definitivo de neumonitis por hipersensibilidad a drogas (infliximab).
Este ateneo es útil para refrescar la lista de las enfermedades intersticiales pulmonares, su diagnóstico diferencial, sus distintas presentaciones, y su metodología de estudio. Nos enfrenta con una patología que es tan compleja como heterogénea, y nos muestra como con un adecuado interrogatorio, y un plan de estudio inteligentemente elaborado para cada caso particular, asociados a TAC de alta definición pulmonar, y lavado broncoalveolar, se puede alcanzar un diagnóstico de casi certeza en un gran número de casos, y antes del resultado de la anatomía patológica, que es finalmente el gold standard para el diagnóstico definitivo.


Fuente:
From the Department of Medicine, Johns Hopkins Hospital; and the Department of Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine — both in Baltimore (C.M.W.); and the Departments of Radiology (V.V.M.) and Pathology (E.J.M.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Radiology (V.V.M.) and Pathology (E.J.M.), Harvard Medical School — both in Boston.


Traducción de:
Case 33-2008 — A 63-Year-Old Woman with Dyspnea on Exertion
Charles M. Wiener, M.D., Victorine V. Muse, M.D., and Eugene J. Mark, M.D
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
The New England Journal of Medicine
Volume 359:1823-1832 October 23, 2008 Number 17