El diagnóstico de fiebre por inhalación (fiebre por humos metálicos o fiebre de granos) debe considerarse en trabajadores industriales con aparición rápida de escalofríos intensos, fiebre y dolores corporales mientras están en el trabajo. La fiebre por inhalación es un proceso benigno y autolimitado que se resuelve espontáneamente dentro de las 24 a 48 horas posteriores al cese de la exposición a los humos metálicos. Esta entidad a menudo se diagnostica erróneamente como una enfermedad viral y puede ser inducida por humos metálicos (es decir, óxido de zinc), bioaerosoles (es decir, granos) y humos de polímeros.

Casos Clínicos: Varón de 59 años con disnea, tos con expectoración y pérdida de peso

Casos Clínicos: Varón de 59 años con disnea, tos con expectoración y pérdida de peso

 

Se trata de un paciente masculino de 59 años con antecedente de tuberculosis tratada por 6 meses hace 20 años refiere tos con expectoración amarillenta, sensación de disnea, pérdida de peso no significativa. A la auscultación presencia de estertores crepitantes en base pulmonar izquierda y exámenes de laboratorio dentro de la normalidad y baciloscopia

Opinión: La radiografía muestra, coincidiendo con sus antecedentes clínicos secuelas de tuberculosis pulmonar fibrorretráctil, caracteriazada por trazos fibrosos en ambos campos pulmonares con franco predominio en pulmón izquierdo y regiones superiores. En ambas regiones apicales es notable el aumento de densidades a expensas de zonas densas parenquimatosas y severo engrosamiento pleural sobre todo en lado izquierdo. Este proceso fibroadhesivo retrae hacia arriba ambos hilios pulmonares  lo que contribuye al ensanchamiento mediastinal superior. A propósito, el mediastino superior se ve agrandado por la sumatoria de densidades de los grandes vasos (botón aórtico y vasos venosos), sumado a la fibrosis parenquimatosa. Hay sinequia pleurobasal derecha secuelar con borramiento del seno costofrénico, sin derrame pleural. Múltiples micronódulos de densidad cálcica distribuidos aleatoriamente en ambos campos pulmonares, correspondiente a granulomas calcificados como primera opción.  Una tomografía computada podría agregar datos valiosos sobre patología concurrente, y ayudaría a descomponer las imágenes mediastínicas mencionadas. La baciloscopía  en estos pacientes debe ser repetida diariamente para descartar reactivación tuberculosa. Siempre es de buena práctica conocer el estado VIH de estos pacientes.

Creo que el motivo de envío de este caso del colega es tratar de aclarar la sintomatología actual del paciente. La disnea que presenta, si bien podría ser explicada por su patología pulmonar restrictiva, hay que descartar causas concomitantes, y en ese sentido es importante interrogar sobre si sus síntomas, concretamente su disnea, son los habituales, o bien ha habido un cambio actual. En tal caso, cabe estudiar desde el punto de vista respiratorio y cardiovascular al paciente. Ver si existe un componente respiratorio agregado (broncoespasmo?), o bien existe TEP, o insuficiencia cardíaca etc. La expectoración amarillenta podría ser expresión de bronquitis aguda agregada 

Mujer de 65 años con debilidad, cervicodorsolumbalgia y pancitopenia.

 

Mujer de 65 años con debilidad, cervicodorsolumbalgia y pancitopenia.

Una mujer de 65 años fue trasladada a este hospital para evaluación de pancitopenia y dolor de espalda.

La paciente se encontraba en su estado de salud habitual hasta 3 semanas antes de la evaluación actual, cuando desarrolló dolor de espalda cervical, torácico y lumbar en la línea media después de haber dado vuelta a un paciente durante su trabajo como asistente de salud a domicilio. Fue evaluada por su médico de atención primaria. En el examen neurológico, su fuerza estaba conservada y simétrica, y su marcha era normal; no había dolor espinal ni paraespinal presente en la palpación. Se inició tratamiento con prednisona, tramadol y ciclobenzaprina, junto con fisioterapia. Sin embargo, su dolor persistió, lo que motivó la derivación a un especialista en medicina deportiva. Las radiografías de la columna cervical, torácica y lumbar mostraron osteopenia difusa y enfermedad discal degenerativa moderada con osteofitos cervicales a niveles C5-C6 y C6-C7. No hubo evidencia de fractura aguda. Se prescribió tratamiento con una dosis más alta de prednisona y oxicodona.

Cuatro días antes de la evaluación actual, la paciente fue trasladada en ambulancia al departamento de urgencias de otro hospital después de que su hermana la encontrara tendida en el suelo de su casa, inmovilizada por un dolor de espalda. Había defecado mientras estaba tendida en el suelo y su casa estaba desordenada. En el examen, la temperatura oral era de 36 °C y el resto de los signos vitales y el examen físico eran normales. El hemograma completo destacaba por un recuento de plaquetas de 14.000 por microlitro (rango de referencia, 150.000 a 450.000), un nivel de hemoglobina de 8,9 g por decilitro (rango de referencia, 12,0 a 16,0) y un recuento de glóbulos blancos de 5100 por microlitro (rango de referencia, 4500 a 11.000). Un recuento diferencial automatizado reveló la presencia de granulocitos inmaduros y glóbulos rojos nucleados.

Estudios de laboratorio adicionales mostraron un tiempo de protrombina de 15,7 segundos (rango de referencia, 9,1 a 12,1), que correspondía a una razón normalizada internacional de 1,3 (rango de referencia, 0,9 a 1,2). El tiempo de tromboplastina parcial y el nivel de fibrinógeno fueron normales. El nivel de lactato deshidrogenasa fue mayor de 2500 U por litro (rango de referencia, 110 a 210), el nivel de ferritina 24.325 μg por litro (rango de referencia, 10 a 200) y el nivel de haptoglobina 91 mg por decilitro (rango de referencia, 30 a 200). Los niveles de vitamina B 12 , folato y cobre fueron normales. Las pruebas de amplificación de ácidos nucleicos para especies de Babesia y Anaplasma fueron negativas, al igual que las pruebas serológicas para la enfermedad de Lyme.

La tomografía computarizada (TC) del abdomen y la pelvis, realizada después de la administración de material de contraste yodado intravenoso, mostró nódulos en ambas bases pulmonares, así como áreas de nodularidad y realce hepáticos. Había una lesión hipoatenuante bien circunscrita en la cabeza del páncreas que estaba relacionada con una neoplasia mucinosa papilar intraductal conocida, que no había cambiado con respecto a las imágenes obtenidas 3 años antes. Un frotis de sangre periférica mostró esquistocitos. Después de la consulta con el servicio de hematología, se obtuvo plasma fresco congelado y glóbulos rojos concentrados, y se administró metilprednisolona intravenosa. El paciente fue trasladado a este hospital para ser evaluado por púrpura trombocitopénica trombótica (PTT).

Al llegar a este hospital, la paciente refirió diarrea, dolor abdominal epigástrico y fatiga profunda, además de dolor espinal persistente, sudores nocturnos y tos durante el mes anterior. No tenía debilidad en las piernas, anestesia en silla de montar ni incontinencia fecal. Observó una pérdida de peso involuntaria de aproximadamente 9 kg durante las últimas 6 semanas. Su historial médico era notable por hipotiroidismo primario, diabetes tipo 2, migrañas y neoplasia mucinosa papilar intraductal. Un episodio de diverticulitis complicada se había tratado con colectomía sigmoidea y resección parcial del intestino delgado. Se había realizado histerectomía y colecistectomía en el pasado remoto. Los medicamentos incluían escitalopram, topiramato, levotiroxina y terapia de reemplazo de enzimas pancreáticas.

La paciente vivía sola en Massachusetts y trabajaba como asistente de salud a domicilio. Había fumado dos paquetes de cigarrillos por día durante 40 años, pero había dejado de fumar 3 años antes de la evaluación actual. No bebía alcohol ni consumía drogas recreativas. Su madre había tenido cáncer de mama a los 70 años de edad, y su sobrina había recibido un diagnóstico de cáncer colorrectal a los 40 años de edad. Una colonoscopia realizada 18 meses antes de la evaluación actual fue notable por pólipos hiperplásicos y adenomas tubulares, que fueron resecados. Su mamografía más reciente, realizada 5 años antes de la evaluación actual, fue normal.

En el examen, la temperatura oral era de 36,2 °C, la frecuencia cardíaca de 89 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 16 respiraciones por minuto, la presión arterial de 167/71 mm Hg y la saturación de oxígeno del 95% mientras la paciente respiraba aire ambiente. Parecía pálida y cansada. Había dolor a la palpación profunda del epigastrio; el signo de Murphy estaba ausente. No había equimosis ni petequias presentes. El recuento de plaquetas era de 10.000 por microlitro (rango de referencia, 150.000 a 450.000), el nivel de hemoglobina de 7,5 g por decilitro (rango de referencia, 12,0 a 16,0) y el recuento de glóbulos blancos de 2.860 por microlitro (rango de referencia, 4.500 a 11.000). El recuento diferencial manual mostró un 9,4 % de glóbulos rojos nucleados, un 1,0 % de células plasmáticas (valor de referencia, 0,0) y un 1,0 % de metamielocitos (valor de referencia, 0,0). El recuento de reticulocitos fue del 1,9 % (rango de referencia, 0,7 a 2,5).

El nivel de aspartato aminotransferasa fue de 102 U por litro (rango de referencia, 9 a 32), el nivel de alanina aminotransferasa de 64 U por litro (rango de referencia, 7 a 33), el nivel de fosfatasa alcalina de 308 U por litro (rango de referencia, 45 a 115), y el nivel de lipasa mayor de 3000 U por litro (rango de referencia, 13 a 60). Los resultados de un panel metabólico básico y una prueba de antiglobulina directa no mostraron nada destacable; los niveles de bilirrubina fueron normales. La prueba de anticuerpos antinucleares fue positiva a un título de 1:40. Los resultados de la electroforesis de proteínas séricas fueron normales, al igual que los niveles de cadenas ligeras libres, la relación kappa:lambda y el nivel de IgG4. Un frotis de sangre periférica mostró punteado basófilo, neutrófilos hipolobulados con gránulos prominentes y trombocitopenia con plaquetas grandes ocasionales. No se observaron blastos ni esquistocitos.

La TC de abdomen y pelvis, realizada después de la administración de material de contraste yodado intravenoso, reveló una lesión hipodensa subcentimétrica en la cabeza del páncreas, que no había cambiado con respecto a las imágenes anteriores y que probablemente era indicativa de una neoplasia mucinosa papilar intraductal de la rama lateral. Se observó hipoatenuación parenquimatosa difusa en el hígado, un hallazgo compatible con esteatosis hepática. Además, la cola del páncreas estaba rodeada por una capa de grasa focal y líquido; estas características eran compatibles con pancreatitis aguda.

El paciente fue ingresado en el hospital y se le realizaron pruebas diagnósticas.

 

Diagnóstico diferencial

Esta mujer de 65 años con antecedentes de tabaquismo de 80 paquetes-año, así como antecedentes de diabetes tipo 2 y diverticulitis, presentó fatiga, dolor lumbar y diarrea. Los hallazgos notables incluyeron leucopenia, anemia, trombocitopenia, presencia de glóbulos rojos nucleados circulantes y esquistocitos, y un nivel marcadamente elevado de lactato deshidrogenasa. La paciente fue trasladada a este hospital para ser evaluada por PTT.

 

Pancitopenia

La pancitopenia se define como niveles bajos de las tres líneas de células sanguíneas y tiene un diagnóstico diferencial amplio, que incluye procesos que obstaculizan la producción celular, así como aquellos que pueden acortar la vida de las células en circulación. En muchos casos, el patrón de líneas celulares involucradas puede ayudar a dar forma al diagnóstico diferencial ( Figura 1 ). En el caso de este paciente, consideraré los trastornos que afectan globalmente la hematopoyesis o causan la destrucción periférica de las tres líneas celulares.

 

Figura 1. Causas de citopenias adquiridas.

Cada conjunto (círculo) muestra las condiciones que causan un recuento bajo en una línea celular dada (glóbulos blancos, glóbulos rojos o plaquetas). Las regiones combinadas, donde los conjuntos se superponen, muestran las condiciones que causan recuentos bajos en una combinación dada de líneas celulares. La región donde se superponen los tres conjuntos muestra las condiciones que causan pancitopenia, definida como recuentos bajos en las tres líneas celulares. El síndrome de Evans generalmente se asocia con recuentos bajos en dos líneas celulares, pero puede afectar a las tres líneas celulares en casos raros. No se muestran todas las causas de citopenias adquiridas o superposición de conjuntos. EBV denota virus de Epstein-Barr y citomegalovirus CMV.

 

Deficiencias nutricionales

Las reservas nutricionales adecuadas son vitales para la producción de células sanguíneas, y diversas deficiencias hematínicas se asocian con hallazgos clínicos y de laboratorio característicos. Por ejemplo, la cobalamina (vitamina B 12 ) y el folato (vitamina B 9 ) son componentes integrales del metabolismo de un carbono, y los déficits en cualquiera de las dos vitaminas perjudican la síntesis de ADN y conducen a la detención de la maduración celular. 1,2 El hallazgo característico tanto en las deficiencias de vitamina B 12 como de folato es la anemia megaloblástica debido a una eritropoyesis ineficaz, aunque también pueden desarrollarse leucopenia, trombocitopenia y complicaciones neurológicas. 3 En caso de deficiencia prolongada y grave, puede producirse hemólisis intramedular con trombocitopenia, con una apariencia clínica similar a la de la microangiopatía trombótica. 4 Aunque este paciente tenía varios factores de riesgo de deficiencia de vitamina B 12 , incluida la resección parcial del intestino delgado y la insuficiencia pancreática, se midieron los niveles de vitamina B 12 y folato y se informaron como normales.

La deficiencia de cobre, que puede desarrollarse después de una cirugía gástrica o un exceso de suplementos de zinc, es menos común que las deficiencias de vitamina B 12 y folato, pero puede estar asociada con hallazgos similares en muestras de sangre periférica y biopsia de médula ósea. 5 Aunque este paciente tenía factores de riesgo de deficiencia de cobre, como resección intestinal, el nivel de cobre era normal, lo que descarta este diagnóstico.

Los trastornos alimentarios restrictivos pueden causar citopenias, más comúnmente leucopenia, aunque también se han reportado anemia macrocítica y trombocitopenia. 6 Este paciente no tenía antecedentes de alimentación restringida.

 

Toxinas

Numerosas toxinas se asocian con la pancitopenia, entre ellas, medicamentos, radioterapia y alcohol. La historia clínica del paciente debe incluir una lista completa de todos los medicamentos y suplementos, así como detalles sobre el consumo de alcohol.

Muchos medicamentos pueden causar pancitopenia, pero los culpables más comunes son los agentes antineoplásicos, inmunosupresores, antibióticos y anticonvulsivos. 7 El alcohol es directamente tóxico para la médula ósea y está asociado con cambios histológicos, incluyendo megaloblastosis y el desarrollo de sideroblastos anillados y precursores vacuolados de eritroides y granulocitos. 8,9 Esta paciente no estaba tomando ningún medicamento que se asocia típicamente con pancitopenia y no tenía antecedentes de consumo de alcohol clínicamente significativo.

 

Infecciones

Las infecciones virales también pueden provocar pancitopenia y la historia del paciente debe indicar la presencia de factores de riesgo para ciertas enfermedades infecciosas.Las causas infecciosas más reconocidas de pancitopenia son la infección por el virus de Epstein-Barr, la infección por citomegalovirus, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y la hepatitis viral, aunque cualquier infección viral aguda puede provocar una supresión transitoria de la médula ósea y una hipoproliferación. La infección por parvovirus B19 puede provocar una aplasia pura de glóbulos rojos, que podría explicar la anemia, pero no explicaría las disminuciones en las otras dos líneas celulares. La historia del paciente se puede utilizar para orientar los estudios complementarios, indicando si el paciente debe ser evaluado para enfermedades transmitidas por garrapatas (p. ej., anaplasmosis o ehrlichiosis), tuberculosis o malaria. Este paciente se sometió a una evaluación exhaustiva para enfermedades virales y transmitidas por garrapatas, que fue negativa.

 

Enfermedad autoinmune o autoinflamatoria

Las citopenias asociadas con enfermedades autoinmunes son comunes y pueden ser resultado de la formación de autoanticuerpos, niveles elevados de citocinas y proteínas proinflamatorias (p. ej., interleucina-6) que regulan positivamente la producción de hepcidina, un nivel disminuido de eritropoyetina debido a enfermedad renal o secuestro esplénico. Además, la insuficiencia de la médula ósea puede ser directamente mediada por el sistema inmunitario, como en el caso de la anemia aplásica, o puede deberse a una desregulación inmunitaria, como en el caso de la linfohistiocitosis hemofagocítica. 10 El nivel de ferritina marcadamente elevado de esta paciente sugería una inflamación considerable, que probablemente estaba contribuyendo a su anemia hipoproliferativa. Sin embargo, no tenía otras manifestaciones sistémicas de enfermedad autoinmune. La anemia aplásica no tendría un curso tan fulminante y no explicaría el nivel sorprendentemente elevado de lactato deshidrogenasa, las células inmaduras en la sangre periférica o los nódulos pulmonares. La linfohistiocitosis hemofagocítica es un diagnóstico que se considera después de haber descartado otros trastornos más comunes y de investigar los factores subyacentes de la afección (por ejemplo, infección y cáncer).

 

Anemia hemolítica microangiopática

La anemia hemolítica microangiopática es un trastorno hemolítico negativo de Coombs que se caracteriza por la destrucción de eritrocitos en los vasos sanguíneos pequeños, lo que da lugar a la presencia de esquistocitos en un frotis de sangre periférica. Cuando se observa anemia hemolítica microangiopática en combinación con trombocitopenia, debe considerarse la microangiopatía trombótica, cuya fisiopatología implica la activación de las células endoteliales, la deposición de fibrina y la formación de trombos. 11 Los tipos bien reconocidos de microangiopatía trombótica incluyen la PTT, los síndromes hemolítico-urémicos típicos y atípicos y la microangiopatía trombótica inducida por fármacos, que puede ocurrir con el uso de agentes antineoplásicos o inmunomoduladores, como la gemcitabina o el tacrolimus. Estos trastornos pueden afectar a cualquier órgano y pueden dar lugar a complicaciones en los órganos diana, como disfunción renal, compromiso neurológico o lesión miocárdica.

Este paciente fue trasladado inicialmente a este hospital para ser evaluado por PTT, específicamente PTT inmunitaria, un trastorno potencialmente mortal que se desarrolla cuando los autoanticuerpos se unen a la proteasa ADAMTS13, que escinde el factor de von Willebrand, y provocan su eliminación. Aunque algunos aspectos del caso de este paciente podrían explicarse por la PTT, no se encontraron esquistocitos en el frotis de sangre periférica obtenido el día del ingreso a este hospital. Además, la PTT no explicaría la leucopenia, la pérdida de peso o los nódulos pulmonares del paciente. Dados los amplios antecedentes de tabaquismo del paciente y los síntomas constitucionales, se debe considerar la posibilidad de una microangiopatía trombótica asociada al cáncer.

 

Enfermedad hematológica primaria

Los cánceres primarios de la médula ósea interfieren con la hematopoyesis normal, reemplazando las células madre hematopoyéticas y alterando el microambiente de la médula ósea. 12 Las células malignas también pueden producir citocinas que inhiben la maduración de las células hematopoyéticas 13 y cooptan los mecanismos inmunes para promover su propia expansión. 14 La leucemia aguda o el linfoma agresivo podrían provocar una rápida pérdida de peso y síntomas constitucionales en un período corto, pero los resultados de los análisis de sangre y las imágenes en este paciente no respaldaron claramente estos diagnósticos.

 

Mieloptisis

El término “mieloptisis” proviene del griego myelo , que significa “médula”, y phthisis , que significa “desgaste” o “decadencia”.La mieloptisis se refiere a la sustitución de la arquitectura normal de la médula ósea por tejido infiltrado o células no hematopoyéticas. La mieloptisis puede reflejar un proceso que se origina dentro de la médula, como en el caso de la mielofibrosis primaria, o puede deberse a una afección sistémica como una enfermedad granulomatosa, un trastorno del almacenamiento de lípidos, una endocrinopatía o un carcinoma metastásico. 15 Además, la producción ineficaz de células sanguíneas en la médula ósea puede provocar hematopoyesis extramedular en el bazo y posterior esplenomegalia, lo que exacerba aún más las citopenias.

En los pacientes con mieloptisis, el hallazgo sine qua non en un frotis de sangre periférica es la leucoeritroblastosis, que se caracteriza por la presencia de glóbulos rojos nucleados, dacriocitos (glóbulos rojos en forma de lágrima), glóbulos blancos mieloides inmaduros y plaquetas grandes. Sin embargo, un cuadro leucoeritroblástico no es específico de la infiltración de la médula ósea porque puede ocurrir con cualquier condición que ejerza una presión severa sobre la médula ósea, incluyendo hemorragia y sepsis. 16

La mieloptisis es una característica de presentación poco frecuente, aunque bien descrita, del carcinoma metastásico. 17,18 Además de las citopenias y la leucoeritroblastosis, las características sugestivas de carcinoma metastásico en este caso incluyen pérdida de peso, dolor óseo, nódulos pulmonares y una larga historia de consumo de tabaco. La infiltración de la médula ósea por tumores sólidos conduce a una eritropoyesis ineficaz, hemólisis intramedular y, en algunos casos, necrosis de la médula ósea. Con la enfermedad metastásica generalizada, los tumores sólidos pueden embolizar en vasos pequeños, lo que causa microtrombos tumorales, cizallamiento de eritrocitos y consumo de plaquetas, las características de la microangiopatía trombótica asociada al cáncer. 19-21 Sospecho que la microangiopatía trombótica asociada al cáncer explica la presentación clínica de este paciente. Además, la fragmentación de glóbulos rojos puede ser resultado de la deposición de trombos de fibrina en las paredes de los vasos, 22 y las propias células tumorales pueden causar una coagulación desregulada a través de la secreción de micropartículas portadoras de factor tisular, la regulación positiva de la síntesis del factor de von Willebrand y la inducción de hipoxia tisular. 23-25

Los tumores sólidos que más comúnmente infiltran la médula ósea y causan microangiopatía trombótica asociada al cáncer incluyen cánceres de pulmón, mama, estómago y próstata. Dados los antecedentes de tabaquismo de este paciente, pérdida de peso, sudores nocturnos y pancitopenia, pensé que el adenocarcinoma de pulmón metastásico con infiltración de la médula ósea era el diagnóstico más probable en este caso. Para establecer este diagnóstico, realicé una biopsia de médula ósea para buscar evidencia de infiltración de médula ósea por un tumor sólido y microangiopatía trombótica asociada al cáncer.

Diagnóstico Presuntivo

Infiltración de médula ósea por un tumor sólido (probablemente adenocarcinoma de pulmón) y microangiopatía trombótica asociada al cáncer.

 

Curso inicial de hospitalización

Al ingresar al hospital, el paciente se sometió a estudios de imagen adicionales del tórax. También se realizó una biopsia de médula ósea.

La TC de tórax ( Figura 2 ), realizada después de la administración de material de contraste yodado intravenoso, reveló un nódulo sólido lobulado que medía 11 mm en la dimensión mayor en el área infrahiliar del lóbulo medio derecho. Se observó linfadenopatía mediastínica, hiliar y supraclavicular, con ganglios linfáticos agrandados que medían hasta 26 mm en la dimensión mayor. Además, había un engrosamiento septal interlobulillar nodular focal que afectaba el lóbulo superior derecho. El diagnóstico diferencial para esta constelación de hallazgos incluye cáncer de pulmón metastásico, enfermedad metastásica relacionada con un cáncer primario distinto del cáncer de pulmón, linfoma y, menos probable, una causa infecciosa como la tuberculosis.

 

Figura 2. TC del tórax.

Se realizó una TC de tórax tras la administración de un medio de contraste yodado intravenoso. Se observan linfadenopatías supraclaviculares, mediastínicas e hiliares; los ganglios linfáticos agrandados tienen características morfológicas anormales y miden hasta 26 mm (Panel A, asterisco). Se observa un nódulo sólido lobulado infrahiliar de 11 mm (Panel B, asterisco). Otros hallazgos incluyen engrosamiento nodular del tabique interlobulillar y opacidades en vidrio esmerilado que afectan el lóbulo superior derecho (Panel C, flechas), hallazgos que pueden observarse en caso de infección, sarcoidosis o carcinomatosis linfangítica.

 

Discusión patológica

El examen de la muestra de biopsia de médula ósea ( Figura 3 ) reveló una médula hipercelular ajustada por edad con un infiltrado atípico de células de tamaño mediano con núcleos redondos a ovalados, cromatina moteada y citoplasma escaso a moderado que constituía aproximadamente el 80% de la celularidad de la médula. También había necrosis, moldeado nuclear y artefacto de aplastamiento. Los hallazgos fueron sugestivos de carcinoma metastásico, particularmente carcinoma neuroendocrino, aunque el diagnóstico diferencial también incluía linfoma y melanoma metastásico. En la tinción inmunohistoquímica, las células atípicas fueron positivas para CD56, sinaptofisina y cromogranina, hallazgos consistentes con la diferenciación neuroendocrina. Las células atípicas fueron negativas para CD3, CD20, MNF116 y SOX10. El examen del aspirado de médula ósea correspondiente reveló grupos raros de células grandes con moldeado nuclear y escaso citoplasma basófilo, características compatibles con carcinoma metastásico.

 

Figura 3. Muestra de biopsia de médula ósea.

La tinción con hematoxilina y eosina de una muestra de biopsia de médula ósea muestra una infiltración extensa de células atípicas con cromatina moteada, moldeado nuclear y áreas de necrosis (Panel A, flecha). En la tinción inmunohistoquímica, las células atípicas son positivas para CD56 (Panel B) y sinaptofisina (Panel C), marcadores de diferenciación neuroendocrina. La tinción de Wright-Giemsa de un frotis de aspirado de médula ósea muestra grupos raros de células de carcinoma con escaso citoplasma, cromatina fina y moldeado nuclear (Panel D).

El frotis de sangre periférica ( Figura 4 ) mostró una imagen leucoeritroblástica con granulocitos desplazados hacia la izquierda (inmaduros), glóbulos rojos nucleados y policromasia. El diagnóstico patológico fue carcinoma neuroendocrino metastásico de alto grado. En combinación con los hallazgos de las imágenes, que fueron compatibles con cáncer de pulmón primario, los hallazgos fueron más sugestivos de carcinoma de células pequeñas metastásico de origen pulmonar.

 

Figura 4. Muestra de sangre periférica.

La tinción de Wright-Giemsa de un frotis de sangre periférica muestra evidencia de una reacción leucoeritroblástica en la que la infiltración de la médula ósea por carcinoma metastásico ha dado lugar a la expulsión prematura de elementos de la médula ósea en maduración. Los hallazgos incluyen glóbulos rojos policromáticos (flechas negras), glóbulos rojos nucleados (flecha amarilla) y precursores granulocíticos desplazados hacia la izquierda, incluidos neutrófilos en banda (flechas blancas), metamielocitos y mielocitos.

 

Diagnóstico patológico

Carcinoma metastásico de células pequeñas de pulmón con mieloptisis asociada.

 

 

Discusión sobre la gestión

El cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC, por sus siglas en inglés) es un cáncer neuroendocrino agresivo que representa aproximadamente entre el 10 y el 15 % de los diagnósticos de cáncer de pulmón. Conocido por su alto índice de proliferación, el SCLC se diagnostica con mayor frecuencia como enfermedad metastásica, también conocida como enfermedad en etapa extensa. Durante varias décadas, el tratamiento de primera línea para el SCLC en etapa extensa fue la quimioterapia doble basada en platino (la combinación de un agente basado en platino y etopósido), un régimen asociado con altas tasas de respuesta inicial. En dos ensayos aleatorizados de fase 3 realizados en los últimos años, 26,27 la adición de inhibición de puntos de control inmunitario a la quimioterapia aumentó la supervivencia general y, por lo tanto, la quimioterapia basada en platino más inmunoterapia se convirtió en el estándar actual de atención para el SCLC en etapa extensa.

Aunque la mayoría de los pacientes con SCLC en estadio extenso presentan una reducción inicial de la carga tumoral con la quimioterapia doble basada en platino de primera línea más un inhibidor del punto de control inmunitario, el régimen no es curativo en el contexto de la enfermedad metastásica. La recaída ocurre en la mayoría de los pacientes en el plazo de 1 año. Los enfoques de tratamiento para la enfermedad recidivante o refractaria incluyen agentes quimioterapéuticos únicos, como inhibidores de la topoisomerasa 1 28,29 y lurbinectedina, 30 pero desafortunadamente, estos regímenes rara vez conducen a una respuesta duradera. Más recientemente, tarlatamab, un activador de células T biespecífico dirigido a DLL3, recibió la aprobación acelerada de la Administración de Alimentos y Medicamentos para el tratamiento del SCLC en estadio extenso recidivante. El tarlatamab se ha asociado con una tasa de respuesta objetiva del 40% y tiene el potencial de un beneficio sostenido, con una duración media de la respuesta de 14,9 meses entre los pacientes que podrían evaluarse para una respuesta. 31,32 Estos hallazgos sugieren una nueva clase prometedora de tratamiento para el SCLC en estadio extenso.

Los pacientes con SCLC suelen presentar una carga clínicamente significativa de enfermedad metastásica. Los pacientes suelen tener linfadenopatía hiliar y mediastínica voluminosa y sitios distantes de enfermedad, con frecuencia en ausencia de una lesión pulmonar primaria dominante visible en los estudios de diagnóstico por imágenes. La biopsia de médula ósea rara vez es necesaria para el diagnóstico de SCLC en estadio extenso; sin embargo, en algunos pacientes (<5 %), la enfermedad metastásica afecta solo la médula ósea en el momento del diagnóstico. 33 La biopsia de médula ósea todavía se incluye en las pautas de estadificación para pacientes con evidencia de enfermedad en estadio limitado en los estudios de diagnóstico por imágenes y con hallazgos sugestivos de infiltración de médula ósea en un frotis de sangre periférica.

En pacientes con SCLC, la quimioterapia doble basada en platino de primera línea puede producir una respuesta rápida de la enfermedad y una disminución de los síntomas en cuestión de días o semanas. Por lo tanto, a menudo administramos dicha quimioterapia incluso a pacientes con un estado funcional deficiente si se considera que su descompensación clínica está relacionada principalmente con la enfermedad (y, por lo tanto, es reversible al menos temporalmente con terapia sistémica). Sin embargo, uno de los principales efectos tóxicos de la quimioterapia doble basada en platino es la supresión de la médula ósea y las citopenias resultantes. En este paciente, que presentó citopenias profundas previas al tratamiento derivadas de la infiltración maligna de la médula ósea, el riesgo del tratamiento superó incluso el beneficio paliativo. Aunque los inhibidores de puntos de control inmunitarios únicos generalmente no causan citopenias clínicamente significativas y han sido aprobados como tratamiento de primera línea para otros tumores sólidos, incluido el cáncer de pulmón de células no pequeñas, los datos de los ensayos aleatorizados de fase 3 no han demostrado un beneficio con respecto a la supervivencia general para los inhibidores de puntos de control inmunitarios únicos en pacientes con SCLC en etapa extensa. 34 Por lo tanto, para los pacientes que no son elegibles para la quimioterapia doble basada en platino de primera línea, los tratamientos de apoyo suelen ser la estrategia de tratamiento más adecuada.

 

Seguimiento

El primer día de hospitalización, la paciente sufrió múltiples episodios de melena profunda con una disminución del nivel de hemoglobina hasta 5,7 g por decilitro, por lo que recibió transfusiones de glóbulos rojos. Al mismo tiempo, sufría un empeoramiento de la fatiga, la falta de atención y la confusión, así como signos cada vez más frecuentes de malestar. Después de largas conversaciones con los hijos y hermanos de la paciente, el objetivo de la atención se modificó y se limitó a medidas de confort. Aunque esta transición final se basó en una decisión tomada por la familia de la paciente, la paciente había dado instrucciones claras en una etapa anterior de su vida de que no quería vivir en un estado de impotencia o dolor, una percepción que había adquirido como cuidadora y asistente de salud a domicilio. La paciente murió el sexto día de hospitalización, rodeada de sus hijos y hermanos. La familia consintió en que se le hiciera una autopsia.

 

Autopsia

Poco después de la muerte del paciente, se realizó una autopsia ( Figura 5 ). En el examen macroscópico, se pudieron identificar depósitos tumorales en numerosos órganos. El pulmón derecho estaba afectado por relativamente pocos depósitos intraparenquimatosos y pleurales pequeños y dispersos, mientras que el pulmón izquierdo estaba afectado predominantemente por nódulos de base pleural, un hallazgo consistente con la propagación linfangítica. Los ganglios linfáticos torácicos estaban afectados por depósitos tumorales que medían hasta 6,5 ​​cm en su mayor dimensión. Se identificó un depósito aislado que era relativamente grande (3,5 cm en su mayor dimensión) en la cola del páncreas, y el hígado estaba ampliamente afectado por el tumor, al igual que los cuerpos vertebrales. Otras áreas afectadas por el tumor incluían la glándula suprarrenal izquierda y la mama izquierda. El examen microscópico de los depósitos tumorales reveló células atípicas con cromatina moteada y escaso citoplasma que eran similares a las identificadas en la biopsia de médula ósea. También había áreas llamativas de hemorragia y necrosis. La tinción inmunohistoquímica reveló nuevamente un inmunofenotipo neuroendocrino y fue negativa para otros marcadores de melanoma (S100 y MART-1), además de los evaluados en la médula ósea. En combinación con el historial de tabaquismo y el patrón de afectación observado en las imágenes, las características histológicas fueron compatibles con el cáncer de pulmón primario. Sin embargo, los depósitos tumorales más grandes fueron extrapulmonares y no se pudieron descartar por completo otros sitios de origen primario, especialmente el páncreas.

 

Figura 5. Ejemplares de autopsia.

Se observan depósitos tumorales dispersos en el pulmón derecho (panel A, flechas). Se observa afectación tumoral extensa en los cuerpos vertebrales (panel B, flechas) y el hígado (panel C, flechas). La tinción con hematoxilina y eosina de un depósito tumoral muestra células atípicas con moldeado nuclear y áreas de necrosis (panel D). La tinción inmunohistoquímica para sinaptofisina es positiva en las células atípicas (panel E), un hallazgo compatible con la diferenciación neuroendocrina.

 

 

Diagnóstico final

Carcinoma metastásico de células pequeñas del pulmón.

 

 

Traducido de:

Case 7-2025: A 65-Year-Old Woman with Weakness, Back Pain, and Pancytopenia

Authors: Rebecca K. Leaf, M.D., Brandon H. Messick, D.O., Catherine B. Meador, M.D., Ph.D., and Derek Loneman, M.D.Author Info & Affiliations

Published February 26, 2025 N Engl J Med 2025;392:903-914

Caso clinico

 

Casos Clínicos: Mujer de 65años con insuficiencia respiratoria hipoxémica de tres días de evolución.

 

 Se trata de paciente femenino de 65 años de edad, con antecedentes de artritis reumatoide, hipertensión arteria sistémica, en tratamiento con metotrexato cada tercer dia losartan 50mg cada 12 hrs. Inicia cuadro clínico hace 3 días con disnea progresiva, hasta pequeños esfuerzos. A su llegada al servicio de emergencias sat O2 47% , crepitante difusos bilaterales en ambos campos pulmonares, signos vitales T/A 110/70mmhg, FC 120 x min, temp 37°, FR 64xmin. Sus laboratorios solo a destacar PCR positiva anexo radiografia.

Opinión: Esta paciente de 65 años presenta un cuadro de insuficiencia respiratoria hipoxémica y su enfermedad actual se remonta a las últimas 72 horas en las cuales se instala un cuadro rápidamente progresivo de disnea que finalmente motiva su internación. En su evaluación en emergencias se constata una hipotensión arterial relativa (la pacientes una hipertensa previa), con un aumento de la frecuencia cardíaca y un aumento extremo de la frecuencia respiratoria que hace suponer la necesidad de asistencia respiratoria mecánica inminente.  En la radiografía de tórax se observa un infiltrado pulmonar bilateral que afecta bases y campos medios de ambos parénquimas, con respeto relativo de los vértices, de aspecto retículonodular, con aumento de la relación cardiotorácica a expensas del arco inferior izquierdo (VI), asociado a algunos componentes de hipertensión venocapilar como son la circulación hacia los vértices y la presencia de engrosamiento de las cisuras. Hubiese sido importante, teniendo en cuenta que la paciente tiene antecedentes de AR, radiografías previas, para saber si ya existía afectación pulmonar por su enfermedad de base o estos elementos son nuevos y han aparecido en la evolución. No sabemos qué grado de extensión de la AR existía, y si tenía alguna manifestación extraarticular o no. La dosis de metotrexato así como el tiempo de uso también son importantes dado su potencial toxicidad pulmonar. Sabemos que la enfermedad pulmonar intersticial (EPI), es común como manifestación extraarticular de la AR, aunque hay que tener en cuenta que eso suele verse en pacientes que presentan AR erosiva y manifestaciones extraarticulares graves y sobre todo en fumadores, por lo que es importante saber también antecedentes tóxicos. Si bien la AR, puede expresarse con un espectro amplio de EPI, la neumonía intersticial inespecífica (NII), neumonía intersticial usual (NIU), la neumonía organizada, la neumonía intersticial linfoide (NIL), neumonía intersticial descamativa (NID), es la NEUMONÍA INTERSTICIAL AGUDA (NIA), por daño alveolar difuso la que habría que considerar dado lo agudo y grave de la presentación dentro de las EPI. A esta entidad antiguamentese la conocía como “síndrome de Hamman-Rich".

En definitiva, la clínica de insuficiencia respiratoria hipoxémica de esta paciente asociada a infiltrados pulmonares bilaterales, no tienen la suficiente especificidad diagnóstica para prescindir de estudios diagnósticos básicos, éntrelos que un laboratorio de rutina, con función renal y hepática, sedimento urinario, FR, enzimas cardíacas, un electrocardiograma de 12 derivaciones y un ecocardiograma  bedside, que permitan saber la función de bomba, el volumen que maneja son  elementales en los primeros minutos de atención  en la unidad  de terapia intensiva, al mismo tiempo que se lleva a cabo la estabilización clínica y hemodinámica del paciente y se decide asistencia respiratoria mecánica o no. Posteriormente, una vez controlado y estabilizado el cuadro se procederá a estudios más específicos de acuerdo a los resultados de los estudios solicitados y de la evolución clínica del paciente, como una TC de alta resolución si el cuadro descarta fallo de bomba.

Asma Ocupacional

 Es un trastorno pulmonar en el cual sustancias que se encuentran en el lugar de trabajo provocan que las vías respiratorias de los pulmones se inflamen y se estrechen. Esto lleva a que se presenten ataques de sibilancias, dificultad respiratoria, sensación de opresión en el pecho y tos.

Causas

El asma es causada por la inflamación (hinchazón) en las vías respiratorias de los pulmones. Cuando se produce un ataque de asma, el revestimiento de los conductos de aire se hincha y los músculos que rodean las vías respiratorias se activan. Esto hace que las vías respiratorias se vuelvan más estrechas y reduce la cantidad de aire que puede pasar.

En la gente que tiene vías respiratorias sensibles, los síntomas del asma pueden desencadenarse por la inhalación de sustancias llamadas factores desencadenantes. 

Muchas sustancias en el lugar de trabajo pueden desencadenar síntomas de asma, lo que lleva a que se presente asma ocupacional. Los desencadenantes más comunes son el polvo de la madera, el polvo de los granos, la caspa de animales, los hongos o los químicos.

Los trabajadores con las siguientes ocupaciones presentan un riesgo mayor:

• Panaderos
• Fabricantes de detergentes
• Fabricantes de medicamentos
• Granjeros
• Trabajadores de silos de granos
• Trabajadores de laboratorios (especialmente los que trabajan con animales)
• Personas que trabajan con metales
• Molineros
• Personas que trabajan con plástico
• Personas que trabajan con madera

Síntomas

Los síntomas por lo general se deben a un estrechamiento de las vías respiratorias y a espasmos tensionantes de los músculos que las recubren. Esto reduce la cantidad de aire que puede pasar, lo que puede llevar a que se presenten sonidos sibilantes. 

Los síntomas ocurren usualmente poco después de estar expuesto a la sustancia. Con frecuencia, los síntomas mejoran o desaparecen cuando usted sale del trabajo. Es posible que algunas personas no presenten síntomas hasta 12 o más horas después de estar expuestas al desencadenante.

Los síntomas generalmente empeoran hacia el final de la semana de trabajo y pueden desaparecer los fines de semana o en las vacaciones.

Los síntomas incluyen:

• Tos
• Dificultad para respirar
• Sensación de opresión en el pecho
• Sibilancias

Pruebas y exámenes

Su proveedor de atención médica llevará a cabo un examen físico y hará preguntas acerca de la historia clínica. El proveedor escuchará los pulmones con un estetoscopio para verificar si hay sibilancias.

Se pueden ordenar exámenes para confirmar el diagnóstico:

• Exámenes de sangre para buscar anticuerpos contra la sustancia sospechosa
• Prueba de provocación bronquial (prueba que mide la reacción a los posibles desencadenantes)
• Radiografía de tórax
• Conteo sanguíneo completo
• Pruebas de la función pulmonar
• Tasa de flujo respiratorio máximo antes, durante y después del trabajo

Tratamiento

Evitar la exposición a la sustancia que está causando el asma es el mejor tratamiento.

Las medidas pueden incluir: 

• Cambiar de trabajo (aunque esto puede ser difícil de hacer)
• Trasladarse a un lugar diferente en el trabajo donde haya menos exposición a la sustancia. Esto puede ayudar, pero con el tiempo, incluso una cantidad muy pequeña de la sustancia puede desencadenar un ataque de asma.
• Usar un dispositivo respiratorio para eliminar o reducir la exposición puede ayudar.

Los medicamentos para el asma pueden ayudarle a manejar sus síntomas.

Su proveedor le puede recetar:

• Medicamentos de alivio rápido para el asma, denominados broncodilatadores, para ayudar a relajar los músculos de las vías respiratorias
• Medicamentos de control del asma que se toman todos los días para prevenir los síntomas

Expectativas (pronóstico)

El asma ocupacional puede seguir empeorando si usted continúa expuesto a la sustancia que está causando el problema, incluso si los medicamentos mejoran los síntomas. Es posible que necesite cambiar de trabajo.

Algunas veces, los síntomas pueden continuar, incluso cuando se elimina la sustancia.

En general, el pronóstico para las personas que sufren de asma ocupacional es bueno. Sin embargo, los síntomas pueden persistir durante años luego de haberse eliminado la exposición en el sitio de trabajo.

Cuándo contactar a un profesional médico

Comuníquese con su proveedor si tiene síntomas de asma.

Hable con su proveedor sobre la vacunación contra la gripe, la neumonía, el COVID 19 y otras vacunas.

Si le han diagnosticado asma, llame a su proveedor de inmediato si desarrolla tos, dificultad para respirar, fiebre u otras señales de infección pulmonar, especialmente si cree tener gripe o COVID-19. Como sus pulmones ya presentan daño, es muy importante recibir tratamiento para la infección de inmediato. Esto evitará que los problemas respiratorios empeoren y que haya daño posterior en sus pulmones.

Nombres alternativos

Asma - exposición ocupacional; Enfermedad reactiva de las vías respiratorias inducida por irritantes